Актуальность. Ранее нами были опубликована гипотеза о возможной роли аденозина и вагусных афферентов в механизме антипаркинсонического действия N-децилтропина (ИЭМ-1556). Ее суть заключается в способности ИЭМ-1556 стимулировать желудочные вагусные афференты как ключевое звено в механизме противопаркинсонического действия препарата.
Цель исследования — сравнить противопаркинсоническую активность ИЭМ-1556 с эталонным противопаркинсоническим средством леводопой при их хроническом пероральном введении по профилактической схеме крысам с ротенон-индуцированным паркинсонизмом.
Методы. Противопаркинсоническое действие ИЭМ-1556 (3 и 10 мг/кг), а также препарата сравнения леводопы (10 и 20 мг/кг) у крыс с ротенон-индуцированным паркинсонизмом оценивали по устранению каталепсии и олигокинезии.
Результаты. N-децилтропин (ИЭМ-1556) при пероральном введении в дозе 10 мг/кг существенно превосходит по противопаркинсонической активности леводопу в дозе 20 мг/кг, так как в 3 раза сильнее, чем леводопа, сокращает число крыс с тяжелой олигокинезией, а также, в отличие от леводопы, полностью устраняет тяжелую каталепсию у крыс с ротенон-индуцированным паркинсонизмом. ИЭМ-1556 является более безопасным средством, чем леводопа, так как устраняет летальность крыс на протяжении всего эксперимента, тогда как леводопа увеличивает летальность крыс к концу эксперимента. Предварительная анестезия слизистой оболочки желудка 1[%]-ным лидокаином практически полностью устраняет противопаркинсоническую активность ИЭМ-1556 в дозе 10 мг/кг и не влияет на противопаркинсоническую активность леводопы в дозе 20 мг/кг.
Вывод. Возможно, что стимуляция вагусных афферентов желудка лежит в основе противопаркинсонического действия ИЭМ-1556, но не леводопы. ИЭМ-1556 может быть предложен в качестве потенциального заменителя леводопы у больных паркинсонизмом, резистентных к действию леводопы.
Gmiro VE, Serdyuk SE. Сomparative study of analgesic effect of n-decyltropine (IEM-1556), adenosine and mecamylamine. Russian Journal of Physiology. 2017;103(10):1106–1113. EDN: ZIXHBP
Grigoryan GA, Bazyan AS. Experimental models of Parkinson’s disease in animals Advances in Physiological Sciences. 2007;38(4):80–88. (In Russ.) EDN: HFULAT
Abdurasulova IN, Matsulevich АV, Serdyuk SE, et al. Comparative study of the influence of IEM-1556 and glatiramer acetate (Copaxon) on the severity of neurologic disorders and the duration of experimental allergic encephalomielitis in the rats. J Multiple Sclerosis. 2018;5(1):1–3. doi: 10.4172/2376-0389.1000217.
DOI: 10.4172/2376-0389.1000217
Alam M, Schmidt WJ. L-DOPA reverses the hypokinetic behaviour and rigidity in rotenone-treated rats. Behav Brain Res. 2004;153(2):439–446. doi: 10.1016/j.bbr.2003.12.021.
DOI: 10.1016/j.bbr.2003.12.021
Cannon JR, Tapias V, Na HM, et al. A highly reproducible rotenone model of Parkinson’s disease. Neurobiol Dis. 2009;34(2):279–290. doi: 10.1016/j.nbd.2009.01.016.
DOI: 10.1016/j.nbd.2009.01.016
Fleming SM, Zhu C, Fernagut PO, et al. Behavioral and immunohistochemical effects of chronic intravenous and subcutaneous infusions of varying doses of rotenone. Exp Neurol. 2004;187(2):418–429. doi: 10.1016/j.expneurol.2004.01.023.
DOI: 10.1016/j.expneurol.2004.01.023
Gmiro VE, Serdyuk SE. New innovative drug for the treatment of Parkinson’s disease, epilepsy and chronic pain, with a combined n-Cholinolitic, Adenosine-releasing and vagal-stimulating activity. J Pharm Drug Deliv Res. 2016;5(4S):81
Lin CH, Huang JY, Ching CH, et al. Melatonin reduces the neuronal loss, downregulation of dopamine transporter, and upregulation of D2 receptor in rotenone-induced parkinsonian rats. J Pineal Res. 2008;44(2):205–213. doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00510.x.
DOI: 10.1111/j.1600-079X.2007.00510.x
Mercuri NB, Bernardi G. The ‘magic’ of L-dopa: why is it the gold standard Parkinson’s disease therapy? Trends Pharmacol Sci. 2005;26(7):341–344. doi: 10.1016/j.tips.2005.05.002.
DOI: 10.1016/j.tips.2005.05.002
Pan-Montojo F, Anichtchik O, Dening Y, et al. Progression of Parkinson’s disease pathology is reproduced by intragastric administration of rotenone in mice. PLoS One. 2010;5(1):e8762. doi: 10.1371/journal.pone.0008762.
DOI: 10.1371/journal.pone.0008762
Pan-Montojo FJ, Funk RH. Oral administration of rotenone using a gavage and image analysis of alpha-synuclein inclusions in the enteric nervous system. J Vis Exp. 2010;(44):2123. doi: 10.3791/2123.
DOI: 10.3791/2123
Phillips RJ, Walter GC, Wilder SL, et al. Alpha-synuclein-immunopositive myenteric neurons and vagal preganglionic terminals: autonomic pathway implicated in Parkinson’s disease? Neuroscience. 2008;153(3):733–750. doi: 10.1016/j.neuroscience.2008.02.074.
DOI: 10.1016/j.neuroscience.2008.02.074
Rascol O, Lozano A, Stern M, et al. Milestones in Parkinson’s disease therapeutics. Mov Disord. 2011;26(6):1072–1082. doi: 10.1002/mds.23714.
DOI: 10.1002/mds.23714
Wu YN, Johnson SW. Dopamine oxidation facilitates rotenone-dependent potentiation of N-methyl-D-aspartate currents in rat substantia nigra dopamine neurons. Neuroscience. 2011;195:138–144. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.08.041.
DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.08.041
Yang Y, Liu X, Ding JH, et al. Effects of iptakalim on rotenone-induced cytotoxicity and dopamine release from PC12 cells. Neurosci Lett. 2004;366(1):53–57. doi: 10.1016/j.neulet.2004.05.009.
DOI: 10.1016/j.neulet.2004.05.009