Цель – изучить частоту носительства однонуклеотидных вариантов (ОНВ) rs1801133 и rs1801131 гена MTHFR; rs1801394 гена MTRR, rs1805087 гена MTR и rs1051266 гена SLC19A1 у женщин с эпилепсией и оценить их ассоциации с врожденными пороками развития (ВПР) плода.
Материал и методы. В исследование была включена 61 больная эпилепсией, имеющая в анамнезе одну и более беременность с известным исходом по наличию ВПР у ребенка. Пациентки были разделены на две группы: у 20 были зарегистрированы различные ВПР плода (основная группа), у 41 пациентки рожденные дети не имели ВПР (группа сравнения). ДНК была выделена из крови, генотипирование пяти ОНВ в четырех генах было проведено методом полимеразной цепной реакции. Были определены частоты генотипов и аллелей у матерей основной группы и группы сравнения, различия были оценены с помощью критерия хи-квадрат Пирсона (χ2) и точного критерия Фишера.
Результаты. Статистически значимые различия отсутствовали в частотах генотипов и аллелей для всех проанализированных ОНВ между основной группой и группой сравнения (р 0,05). Не было выявлено статистически значимых различий в частотах генотипов и аллелей ОНВ исследованных генов у матерей детей с ВПР (n = 14) и без ВПР (n = 22), принимающих вальпроевую кислоту (р 0,05). Выявлена статистически значимая взаимосвязь между носительством определенной гаплогруппы матери и формированием ВПР плода.
Выводы. Исследования носительства отдельных ОНВ генов фолатного цикла в настоящее время не могут быть использованы в качестве достоверного прогностического инструмента ВПР плода у женщин с эпилепсией. Возникновение ВПР у ребенка является мультифакториальным явлением, в котором генетические факторы с небольшим размером эффекта могут играть роль только в случае определенных неблагоприятных комбинаций.
Karlov VA, Vlasov PN, Petrukhin VA, et al. Chapter 32. Female epilepsy. In: Epilepsy in children and adults females and males. Physicians’ manual. M., 2019:672-691. (In Russ.). [Карлов В.А., Власов П.Н., Петрухин В.А., Жидкова И.А., Адамян Л.В. Глава 32. Эпилепсия у женщин. В кн.: Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. Руководство для врачей. М., 2019:672-691]. ISBN 975-5-6042641-0-2
Meador KJ. Effects of Maternal Use of Antiseizure Medications on Child Development. Neurol Clin. 2022;40(4):755-768. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ncl.2022.03.006.
DOI: 10.1016/j.ncl.2022.03.006
Holmes LB, Quinn M, Conant S, et al. Ascertainment of malformations in pregnancy registries: Lessons learned in the North American AED Pregnancy Registry. Birth Defects Res. 2023;115(14):1274-1283. DOI: https://doi.org/10.1002 / bdr2.2188.
DOI: 10.1002 / bdr2.2188
Laganа AS, Triolo O, D'Amico V, et al. Management of women with epilepsy: from preconception to post-partum. Arch Gynecol Obstet. 2016;293(3):493-503. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-015-3968-7.
DOI: 10.1007/s00404-015-3968-7
Dmitrenko DV, Shnayder NA, Egorova AT. Epilepsy and pregnancy. M., 2014. (In Russ.). [Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Егорова А.Т. Эпилепсия и беременность. М., 2014]. ISBN 978-5-98495-025-1
Keni RR, Jose M, Sarma PS, Thomas SV. Kerala Registry of Epilepsy and Pregnancy Study Group.Teratogenicity of antiepileptic dual therapy: Dose-dependent, drug-specific, or both? Neurology. 2018;90(9):e790-e796. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000005031.
DOI: 10.1212/WNL.0000000000005031
Cohen JM, Alvestad S, Cesta CE, et al. Comparative Safety of Antiseizure Medication Monotherapy for Major Malformations. Ann Neurol. 2023;93(3):551-562. DOI: https://doi.org/10.1002/ana.26561.
DOI: 10.1002/ana.26561
Dmitrenko DV, Shnayder NA, Strotskaya IG, et al. Mechanisms of valproate-induced teratogenesis. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2017;1S:89-96. (In Russ.). [Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Строцкая И.Г., и др. Механизмы вальпроат-индуцированного тератогенеза. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;спецвыпуск 1:89-96]. DOI: https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1S-89-96.
DOI: 10.14412/2074-2711-2017-1S-89-96
Shengelia МO, Bespalova ON, Shengelia ND, et al. Folate-dependent congenital malformations of the fetus. Womens health and reproduction. 2022;1(52):49-57. (In Russ.). [Шенгелия М.О., Беспалова О.Н., Шенгелия Н.Д., Балдин А.В. Фолатзависимые врожденные пороки развития плода. Женское здоровье и репродукция. 2022;1(52):49-57]. URL: https://whfordoctors.su/statyi/folatzavisimye-vrozhdjonnye-poroki-razvitija-ploda/https://whfordoctors.su/statyi/folatzavisimye-vrozhdjonnye-poroki-razvitija-ploda/
Sijilmassi O, Del Río Sevilla A, Maldonado Bautista E, Barrio Asensio MDC. Gestational folic acid deficiency alters embryonic eye development: Possible role of basement membrane proteins in eye malformations. Nutrition. 2021;90:111250. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nut.2021.111250.
DOI: 10.1016/j.nut.2021.111250
Almekkawi AK, Al Jardali MW, Daadaa HM, et al. Folate Pathway Gene Single Nucleotide Polymorphisms and Neural Tube Defects: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2022;12(10):1609. DOI: https://doi.org/10.3390/jpm12101609.
DOI: 10.3390/jpm12101609
Liew SC, Gupta ED. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. European journal of medical genetics. 2015;58(1):1-10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2014.10.004.
DOI: 10.1016/j.ejmg.2014.10.004
Levin BL, Varga E. MTHFR: Addressing Genetic Counseling Dilemmas Using Evidence-Based Literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901-11. DOI: https://doi.org/10.1007 / s10897-016-9956-7.
DOI: 10.1007 / s10897-016-9956-7
Kokh NV, Slepukhina AA, Lifshits GI. Folate cycle: review and practical recommendations for the interpretation of the genetic tests. Medical genetics. 2015;11:3-8. (In Russ.). [Кох Н.В., Слепухина А.А., Лившиц Г.И. Фолатный цикл: обзор и практические рекомендации по интерпретации генетических тестов. Медицинская генетика. 2015;11:3-8]. DOI: https://doi.org/10.1234/XXXX-XXXX-2015-11-3-8.
DOI: 10.1234/XXXX-XXXX-2015-11-3-8
Findley TO, Tenpenny JC, O'Byrne MR, et al. Mutations in folate transporter genes and risk for human myelomeningocele. Am J Med Genet A. 2017;173(11):2973-2984. DOI: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38472.
DOI: 10.1002/ajmg.a.38472
Taiwo ET, Cao X, Cabrera RM, et al. Approaches to studying the genomic architecture of complex birth defects. Prenat Diagn. 2020;40(9):1047-1055. DOI: https://doi.org/10.1002/pd.5760.
DOI: 10.1002/pd.5760
Dewelle WK, Melka DS, Aklilu AT, et al. Polymorphisms in Maternal Selected Folate Metabolism-Related Genes in Neural Tube Defect-Affected Pregnancy. Adv Biomed Res. 2023;12:160. DOI: https://doi.org/10.4103/abr.abr_103_22.
DOI: 10.4103/abr.abr_103_22
Godbole K, Gayathri P, Ghule S, et al. Maternal one-carbon metabolism, MTHFR and TCN2 genotypes and neural tube defects in India. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011;91:848-56. DOI: https://doi.org/10.1002/bdra.20841.
DOI: 10.1002/bdra.20841
Ouyang S, Li Y, Liu Z, Chang H, Wu J. Association between MTR A2756G and MTRR A66G polymorphisms and maternal risk for neural tube defects: A meta-analysis. Gene. 2013;515:308-12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gene.2012.11.070.
DOI: 10.1016/j.gene.2012.11.070
Boyle EA, Li YI, Pritchard JK. An expanded view of complex traits: from polygenic to omnigenic. Cell. 2017;169(7):1177-1186. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.038.
DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.038
Finnell RH, Caiaffa CD, Kim SE, et al. Gene environment interactions in the etiology of neural tube defects. Front Genet. 2021;10;12:659612. DOI: https://doi.org/10.3389/fgene.2021.659612.
DOI: 10.3389/fgene.2021.659612
Choi SW, Mak TS. O'Reilly P.F. Tutorial: a guide to performing polygenic risk score analyses. Nat Protoc. 2020;15(9):2759-2772. DOI: https://doi.org/10.1038 /s41596-020-0353-1.
DOI: 10.1038 /s41596-020-0353-1