Введение.Введение. Среди синдромов с анеуплоидией по половым хромосомам (гоносомам) диcомия по хромосоме Y имеет наиболее мягкое фенотипическое проявление. Для большинства мужчин с кариотипом 47,XYY не характерны аномалии развития половой системы, у некоторых из них отмечают нарушение сперматогенеза и фертильности. Распространенность мужского бесплодия при дисомии Y неизвестна. Причины и факторы фенотипической вариабельности, нарушения фертильности, состояние сперматогенеза и сперматологические параметры у пациентов с дисомией Y недостаточно изучены.Цель исследования – комплексное генетическое обследование, оценка состояния сперматогенеза и сперматологических нарушений у пациентов с дисомией Y.Материалы и методы.Материалы и методы. Обследованы 25 мужчин с дисомией по Y-хромосоме. Возраст пациентов составил 32 ± 10 (14–59) лет. Анализ кариотипа выполнен с помощью стандартного цитогенетического исследования на культивированных лимфоцитах периферической крови с использованием GTG-окрашивания. Для исследования половых хромосом, гоносомного мозаицизма, а также оценки анеуплоидии в сперматозоидах выполняли флуоресцентную in situ гибридизацию. Микроделеции Y-хромосомы детектировали с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции. Стандартное спермиологическое исследование проводили в соответствии с рекомендациями общепринятого Руководства Всемирной организации здравоохранения (2010). Количественный кариологический анализ незрелых половых клеток из осадка эякулята выполняли согласно собственному ранее разработанному методу.Результаты.Результаты. У 22 пациентов диагностирована немозаичная форма дисомии Y, в том числе у 21 мужчины определен кариотип 47,XYY, у 1 пациента, имеющего дополнительную хромосомную аномалию (робертсоновскую транслокацию), – кариотип 46,XYY,der(13;14)(q10;q10); у 2 пациентов выявлен мозаицизм XYY/XY, у одного – сложный мозаицизм по Y-хромосоме и полная делеция региона AZFc. Наличие патогенных микроделеций Y-хромосомы у других пациентов не обнаружено. У 1 мужчины наличие дисомии Y заподозрено по результатам количественной флуоресцентной полимеразной цепной реакции, но по результатам цитогенетического исследования установлено наличие изодицентрической хромосомы Yq – кариотип 46,X,psu dic(Y)(p11.3). С помощью полноэкзомного секвенирования у 1 пациента с азооспермией обнаружен гетерозиготный вариант c.653G>A(p.Gly218Asp) в гене SYCP2, который кодирует один из белков синаптонемного комплекса.Спермиологически обследованы 20 пациентов: диагностированы азооспермия (n = 9, 45 [%]), олигоастенотератозооспермия (n = 6, 39 [%]), астенотератозооспермия (n = 3, 17 [%]) и астенозооспермия (n = 2, 11 [%]). Объем эякулята составил 2,7 ± 1,7 (1,0–5,0) мл, концентрация и общее количество сперматозоидов – 14,9 ± 21,8 (0,0–66,25) млн/мл и 50,4 ± 77,7 (0,0–265,0) млн соответственно. Олигоспермия отмечена у 2 (10 [%]) пациентов. Количественный кариологический анализ незрелых половых клеток позволил обнаружить криптозооспермию при азооспермии и признаки нарушения профазы I мейоза.Исследование сперматозоидов методом флуоресцентной in situ гибридизации выявило повышенную анеуплоидию (дисомию и нуллисомию по половым хромосомам, дисомию 18 и 21).Заключение.Заключение. У большинства мужчин с дисомией Y с нарушением фертильности отсутствует гоносомный мозаицизм, характерно нарушение сперматогенеза (необструктивная азооспермия или олигозооспермия), обусловленное блоком профазы I мейоза. Патогенная AZFc-делеция обнаружена только у одного пациента, имеющего сложный мозаицизм по Y-хромосоме. У части пациентов выявлены дополнительные генетические факторы нарушения сперматогенеза и мужской фертильности, что может объяснять фенотипическую вариабельность.
Jacobs P.A., Melville M., Ratcliffe S. et al. A cytogenetic survey of 11,680 newborn infants. Ann Hum Genet 1974;37(4):359–76. DOI: 10.1111/j.1469-1809.1974.tb01843.x.
DOI: 10.1111/j.1469-1809.1974.tb01843.x
Bardsley M.Z., Kowal K., Levy C. et al. 47,XYY syndrome: clinical phenotype and timing of ascertainment. J Pediatr 2013;163(4):1085–94. DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.05.037.
DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.05.037
McKinlay Gardner R.J., Armor D.J. Chromosome abnormalities and genetic counseling. 5th edn. Oxford University Press, 2018. 1268 p.
Gravholt C.H., Ferlin A., Gromoll J. et al. New developments and future trajectories in supernumerary sex chromosome abnormalities: a summary of the 2022 3rd International Workshop on Klinefelter Syndrome, Trisomy X, and XYY. Endocr Connect 2023;12(3):e220500. DOI: 10.1530/EC-22-0500.
DOI: 10.1530/EC-22-0500
Kim I.W., Khadilkar A.C., Ko E.Y., Sabanegh E.S. Jr. 47,XYY syndrome and male infertility. Rev Urol 2013;15(4):188–96.
Borjian Boroujeni P., Sabbaghian M., Vosough Dizaji A. et al. Clinical aspects of infertile 47,XYY patients: a retrospective study. Hum Fertil (Camb) 2019;22(2):88–93. DOI: 10.1080/14647273.2017.1353143.
DOI: 10.1080/14647273.2017.1353143
Ogata T., Matsuo N. Sex chromosome aberrations and stature: deduction of the principal factors involved in the determination of adult height. Hum Genet 1993;91(6):551–62. DOI: 10.1007/BF00205079.
DOI: 10.1007/BF00205079
Lim A.S., Fong Y., Yu S.L. Analysis of the sex chromosome constitution of sperm in men with a 47,XYY mosaic karyotype by fluorescence in situ hybridization. Fertil Steril 1999;72(1):121–3. DOI: 10.1016/s0015-0282(99)00194-6.
DOI: 10.1016/s0015-0282(99)00194-6
García-Mengual E., Triviño J.C., Sáez-Cuevas A. et al. Male infertility: establishing sperm aneuploidy thresholds in the laboratory. J Assist Reprod Genet 2019;36(3):371–81. DOI: 10.1007/s10815-018-1385-0.
DOI: 10.1007/s10815-018-1385-0
Krausz C., Navarro-Costa P., Wilke M., Tüttelmann F. EAA/ EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: state of the art 2023. Andrology 2023. Online ahead of print. DOI: 10.1111/andr.13514.
DOI: 10.1111/andr.13514
Черных В.Б., Чухрова А.Л., Бескоровайная Т.С. и др. Типы делеций Y-хромосомы и их частота у мужчин с бесплодием. Генетика 2006;42(8):1130–6.
Черных В.Б., Степанова А.А., Бескоровайная Т.С. и др. Частота и спектр мутаций и IVS8-T-полиморфизма гена CFTR среди российских мужчин с бесплодием. Генетика 2010;46(6):844–52.
Руководство ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека. Пер. с англ. Н.П. Макарова. Науч. ред. Л.Ф. Курило. 5-е изд. М.: Капитал Принт, 2012. 291 с.
Сорокина Т.М., Андреева М.В., Штаут М.И. и др. Оценка состояния сперматогенеза у пациентов с азооспермией или криптозооспермией с помощью метода количественного кариологического анализа незрелых половых клеток. Андрология и генитальная хирургия 2019;20(1):75–81. DOI: 10.17650/2070-9781-2019-20-1-75-81.
DOI: 10.17650/2070-9781-2019-20-1-75-81
Repping S., van Daalen S.K., Korver C.M. et al. A family of human Y chromosomes has dispersed throughout northern Eurasia despite a 1.8-Mb deletion in the azoospermia factor c region. Genomics 2004;83(6):1046–52. DOI: 10.1016/j.ygeno.2003.12.018.
DOI: 10.1016/j.ygeno.2003.12.018
Гордеева Е.Г., Шилейко Л.В., Панкратова О.С., Курило Л.Ф. Частота анеуплоидий в гаметах у фертильных мужчин. Генетика 2011;47(5):828–35.
An International System for Human Cytogenetic Nomenclature (2020). Ed. by J. McGowan-Jordan, R.J. Hastings, S. Moore. Karger Publishing, 2020. 151 р.
Опарина Н.В., Райгородская Н.Ю., Латышев О.Ю. и др. Тканевой гоносомный мозаицизм у пациентов с нарушением формирования пола, связанным с аномалиями дифференцировки гонад. Генетика 2021;57(11):1306–17. DOI: 10.31857/S0016675821110102.
DOI: 10.31857/S0016675821110102
Skakkebæk A., Nielsen M.M., Trolle C. et al. DNA hypermethylation and differential gene expression associated with Klinefelter syndrome. Sci Rep 2018;8(1):13740. DOI: 10.1038/s41598-018-31780-0.
DOI: 10.1038/s41598-018-31780-0
Berglund A., Stochholm K., Gravholt C.H. Morbidity in 47,XYY syndrome: a nationwide epidemiological study of hospital diagnoses and medication use. Genet Med 2020;22(9):1542–51. DOI: 10.1038/s41436-020-0837-y.
DOI: 10.1038/s41436-020-0837-y
El-Dahtory F., Elsheikha H.M. Male infertility related to an aberrant karyotype, 47,XYY: four case reports. Cases J 2009;2(1):28. DOI: 10.1186/1757-1626-2-28.
DOI: 10.1186/1757-1626-2-28
Davis S.M., Bloy L., Roberts T.P.L. et al. Testicular function in boys with 47,XYY and relationship to phenotype. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2020;184(2):371–85. DOI: 10.1002/ajmg.c.31790.
DOI: 10.1002/ajmg.c.31790
Rives N., Siméon N., Milazzo J.P. et al. Meiotic segregation of sex chromosomes in mosaic and non-mosaic XYY males: case reports and review of the literature. Int J Androl 2003;26(4):242–9. DOI: 10.1046/j.1365-2605.2003.00421.x.
DOI: 10.1046/j.1365-2605.2003.00421.x
Moretti E., Anichini C., Sartini B. et al. Sperm ultrastructure and meiotic segregation in an infertile 47,XYY man. Andrologia 2007;39(6):229–34. DOI: 10.1111/j.1439-0272.2007.00791.x.
DOI: 10.1111/j.1439-0272.2007.00791.x
Wong E.C., Ferguson K.A., Chow V., Ma S. Sperm aneuploidy and meiotic sex chromosome configurations in an infertile XYY male. Hum Reprod 2008;23(2):374–8. DOI: 10.1093/humrep/dem377.
DOI: 10.1093/humrep/dem377
Курило Л.Ф., Дубинская В.П., Остроумова Т.В. и др. Оценка сперматогенеза по незрелым половым клеткам эякулята. Проблемы репродукции 1995;(3):33–8.
Rives N., Milazzo J.P., Miraux L. et al. From spermatocytes to spermatozoa in an infertile XYY male. Int J Androl 2005;28(5):304–10. DOI: 10.1111/j.1365-2605.2005.00540.x.
DOI: 10.1111/j.1365-2605.2005.00540.x
Murphy K.M., Cohen J.S., Goodrich A. et al. Constitutional duplication of a region of chromosome Yp encoding AMELY, PRKY, and TBL1Y: implications for sex chromosome analysis and bone marrow engraftment analysis. J Mol Diagn 2007;9(3):408–13. DOI: 10.2353/jmoldx.2007.060198.
DOI: 10.2353/jmoldx.2007.060198
Robinson D.O., Jacobs P.A. The origin of the extra Y chromosome in males with a 47,XYY karyotype. Hum Mol Genet 1999;8(12):2205–9. DOI: 10.1093/hmg/8.12.2205.
DOI: 10.1093/hmg/8.12.2205
Morel F., Roux C., Bresson J.L. Sex chromosome aneuploidies in sperm of 47,XYY men. Arch Androl 1999;43(1):27–36. DOI: 10.1080/014850199262706.
DOI: 10.1080/014850199262706
Gonzalez-Merino E., Hans C., Abramowicz M. et al. Aneuploidy study in sperm and preimplantation embryos from nonmosaic 47,XYY men. Fertil Steril 2007;88(3):600–6. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2006.12.020.
DOI: 10.1016/j.fertnstert.2006.12.020
Shi Q., Martin R.H. Multicolor fluorescence in situ hybridization analysis of meiotic chromosome segregation in a 47,XYY male and a review of the literature. Am J Med Genet 2000;93(1):40–6. DOI: 10.1002/1096-8628(20000703)93:1<40::aid-ajmg7>3.0.co;2-k.
DOI: 10.1002/1096-8628(20000703)93:1<40::aid-ajmg7>3.0.co;2-k
Milazzo J.P., Rives N., Mousset-Siméon N., Macé B. Chromosome constitution and apoptosis of immature germ cells present in sperm of two 47,XYY infertile males. Hum Reprod 2006;21(7):1749–58. DOI: 10.1093/humrep/del051.
DOI: 10.1093/humrep/del051