Введение. В настоящее время нет единого стандарта в выборе режима неоадъювантной химиотерапии при раке молочной железы. Несмотря на тот факт, что действенность неоадъювантной химиотерапии подтверждена результатами многих клинических исследований, в ряде случаев развивается лекарственная устойчивость опухоли к препаратам, что снижает ожидаемый эффект от проведения неоадъювантной химиотерапии. На сегодняшний день лекарственная устойчивость к неоадъювантной химиотерапии является одной из основных причин неудач при лечении и одной из наиболее сложных проблем в терапии метастатического и местнораспространенного рака молочной железы.Цель исследования — оценить эффективность неоадъювантной химиотерапии при местнораспространенном HER2/neu-негативном раке молочной железы.Методы. Проведено нерандомизированное сравнительное исследование с участием 187 женщин с верифицированным диагнозом «первичный местнораспространенный (T3N2, T4N0–3), HER2/neu-негативный (human epidermal growth factor receptor) рак молочной железы» (средний возраст 53,6 ± 7,8 года), проходивших терапию, наблюдение и обследование в государственном бюджетном учреждении здравоохранения Республики Крым «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер имени В. М. Ефетова» с 2020 по 2024 г. Всем пациентам на первом этапе неоадъювантной химиотерапии была назначена комбинация препаратов доксорубицин и циклофосфамид внутривенно 1 раз в 21 день суммарно 4 курса с оценкой эффекта. На следующем этапе с учетом иммуногистохимического подтипа исследуемая когорта больных была разделена на подгруппы на основании назначаемых цитостатиков. Больные с люминальными формами рака молочной железы (n = 130) получали химиотерапию в стандартном (175 мг/м 2 1 раз в 21 день суммарно 4 курса — 96 больных) и дозоинтенсивном формате (паклитаксел — 80 мг/м 21 раз в неделю, 12 введений — 34 больные). Пациенты с трижды негативным раком молочной железы (n = 57) получали химиотерапию в стандартном (паклитаксел 175 мг/м 2 1 раз в 21 день суммарно 4 курса — 42 больные) и дозоинтенсивном формате (паклитаксел 80 мг/м 2 в комбинации карбоплатином AUC2 (Area under Curve) 1 раз в неделю, 12 введений — 15 больных). Анализ результатов неоадъювантной химиотерапии осуществляли путем вычисления частоты общего объективного ответа, полного патоморфологического регресса опухоли. Статистический анализ осуществляли программными средствами Microsoft Office Excel 2007 (Microsoft, США), IBM SPSS Statistics, version 23.0, (IBM, США), используя параметрические и непараметрические методы статистики. Для анализа различий частот в двух независимых группах применяли критерий Пирсона (χ2) или точный критерий Фишера (для сравнения очень малых выборок). Отличия считали статистически значимыми при p ≤ 0,05.Результаты. В ходе неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного люминального, HER2/neu-негативного рака молочной железы еженедельное введение таксанов (после терапии антрациклинами) статистические значимо не увеличивает показатели частоты общего объективного ответа и полного патоморфологического регресса опухоли. Частота выявления резистентных форм местнораспространенного рака молочной железы на фоне проводимой терапии таксанами (паклитаксел 175 мг/м 21 раз/21 день) выше по сравнению с антрациклинами (р = 0,005). Еженедельное введение таксанов в комбинации с препаратами платины (после терапии антрациклинами) при местнораспространенном трижды негативном РМЖ статистические значимо не увеличивает показатели частоты общего объективного ответа и полного патоморфологического регресса опухоли. Частота выявления резистентных форм местнораспространенного рака молочной железы на фоне проводимой терапии таксанами (паклитаксел 175 мг/м 21 раз/21 день 4 курса) статистически значимо выше по сравнению с неоадъювантной химиотерапией на основе антрациклиновых цитостатиков (р = 0,02).Заключение. Применяемые режимы неоадъювантной химиотерапии характеризуются высокой частотой постцитотоксических осложнений в исследуемых подгруппах. В группе люминального РМЖ анализ частоты нежелательных побочных явлений неоадъювантной химиотерапии паклитакселом не выявил статистически значимых отличий при сравнении изучаемых подгрупп, однако стоит отметить, что еженедельный режим характеризуется меньшей нейротоксичностью, при этом демонстрируя высокую гематологическую токсичность. В группе трижды негативного рака молочной железы сочетание еженедельных введений паклитаксела и карбоплатина сопровождается явлениями выраженной астенизации. В связи с чем приоритет в начале лечения должен быть отдан антрациклиновым противоопухолевым препаратам.
Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229–263. https://doi.org/10.3322/caac.21834.
DOI: 10.3322/caac.21834
Dawood S, Haaland B, Albaracin C, Gupta S, Cortes J, Sim YY, Dent RA. Is the Proportion of Patients Diagnosed with Synchronous Stage IV Breast Cancer Who Survive More than Two Years Increasing over Time? Oncology. 2015;89(2):79–87. https://doi.org/10.1159/000371746. Epub 2015 Apr 1. PMID: 25832113.
DOI: 10.1159/000371746. Epub 2015 Apr 1
Contreras-Espinosa L, Alcaraz N, De La Rosa-Velázquez IA, Díaz-Chávez J, Cabrera-Galeana P, Rebollar-Vega R, Reynoso-Noverón N, Maldonado-Martínez HA, González-Barrios R, Montiel-Manríquez R, Bautista-Sánchez D, Castro-Hernández C, Alvarez-Gomez RM, Jiménez-Trejo F, Tapia-Rodríguez M, García-Gordillo JA, Pérez-Rosas A, Bargallo-Rocha E, Arriaga-Canon C, Herrera LA. Transcriptome Analysis Identifies GATA3-AS1 as a Long Noncoding RNA Associated with Resistance to Neoadjuvant Chemotherapy in Locally Advanced Breast Cancer Patients. J Mol Diagn. 2021;23(10):1306–1323. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2021.07.014.
DOI: 10.1016/j.jmoldx.2021.07.014
Dawood S, Broglio K, Gonzalez-Angulo AM, Buzdar AU, Hortobagyi GN, Giordano SH. Trends in survival over the past two decades among white and black patients with newly diagnosed stage IV breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26(30):4891–4898. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.14.1168.
DOI: 10.1200/JCO.2007.14.1168
Prat A, Pineda E, Adamo B, Galván P, Fernández A, Gaba L, Díez M, Viladot M, Arance A, Muñoz M. Clinical implications of the intrinsic molecular subtypes of breast cancer. Breast. 2015;24 Suppl 2:S26–35. https://doi.org/10.1016/j.breast.2015.07.008.
DOI: 10.1016/j.breast.2015.07.008
Amin MB, Greene FL, Edge SB, Compton CC, Gershenwald JE, Brookland RK, Meyer L, Gress DM, Byrd DR, Winchester DP. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more “personalized” approach to cancer staging. CA Cancer J Clin. 2017;67(2):93–99. https://doi.org/10.3322/caac.21388.
DOI: 10.3322/caac.21388
Pivot X, Asmar L, Buzdar AU, Valero V, Hortobagyi G. A unified definition of clinical anthracycline resistance breast cancer. Br J Cancer. 2000;82(3):529–534. https://doi.org/10.1054/bjoc.1999.0958.
DOI: 10.1054/bjoc.1999.0958
Trock BJ, Leonessa F, Clarke R. Multidrug resistance in breast cancer: a meta-analysis of MDR1/gp170 expression and its possible functional significance. J Natl Cancer Inst. 1997;89(13):917–931. https://doi.org/10.1093/jnci/89.13.917.
DOI: 10.1093/jnci/89.13.917
Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45(2):228–247. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2008.10.026.
DOI: 10.1016/j.ejca.2008.10.026
Сазонов С.В., Казанцева Н.В. Рак молочной железы. Современное содержание понятий: лечебный патоморфоз, ответ опухоли на химиотерапию, морфологический регресс опухоли, прогноз заболевания. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2016:3(58);85–96. http://dx.doi.org/10.22138/2500-0918-2016-15-3-85-96.
DOI: 10.22138/2500-0918-2016-15-3-85-96
Вострецова А.С., Булдакова Т.И. Исследование статистических методов анализа данных для оценки состояния человека. Математические методы в технологиях и технике. 2023:5;87–92. https://doi.org/10.52348/2712-8873_MMTT_2023_5_87.
DOI: 10.52348/2712-8873_MMTT_2023_5_87
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG); Peto R, Davies C, Godwin J, Gray R, Pan HC, Clarke M, Cutter D, Darby S, McGale P, Taylor C, Wang YC, Bergh J, Di Leo A, Albain K, Swain S, Piccart M, Pritchard K. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet. 2012;379(9814):432–444. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61625-5.
DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61625-5
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Electronic address: bc.overview@ctsu.ox.ac.uk; Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Anthracycline-containing and taxane-containing chemotherapy for early-stage operable breast cancer: a patient-level meta-analysis of 100 000 women from 86 randomised trials. Lancet. 2023;401(10384):1277–1292. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00285-4.
DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00285-4
Yazilitas D, Sendur MA, Karaca H, Ozdemir N, Aksoy S, Berk V, Yazici O, Ozturk B, Ozkan M, Zengin N, Altundag K. Efficacy of dose dense doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel versus conventional dose doxorubicin, cyclophosphamide followed by paclitaxel or docetaxel in patients with node-positive breast cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(4):1471–1477. https://doi.org/10.7314/apjcp.2015.16.4.1471.
DOI: 10.7314/apjcp.2015.16.4.1471
Khan MM, Yalamarty SSK, Rajmalani BA, Filipczak N, Torchilin VP. Recent strategies to overcome breast cancer resistance. Crit Rev Oncol Hematol. 2024;197:104351. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2024.104351.
DOI: 10.1016/j.critrevonc.2024.104351
Gote V, Nookala AR, Bolla PK, Pal D. Drug Resistance in Metastatic Breast Cancer: Tumor Targeted Nanomedicine to the Rescue. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4673. https://doi.org/10.3390/ijms22094673.
DOI: 10.3390/ijms22094673
Guo H, Treude F, Krämer OH, Lüscher B, Hartkamp J. PAR-4 overcomes chemo-resistance in breast cancer cells by antagonizing cIAP1. Sci Rep. 2019;9(1):8755. https://doi.org/10.1038/s41598-019-45209-9.
DOI: 10.1038/s41598-019-45209-9
Longley DB, Johnston PG. Molecular mechanisms of drug resistance. J Pathol. 2005;205(2):275–292. https://doi.org/10.1002/path.1706.
DOI: 10.1002/path.1706
Dumontet C, Sikic BI. Mechanisms of action of and resistance to antitubulin agents: microtubule dynamics, drug transport, and cell death. J Clin Oncol. 1999;17(3):1061–1070. https://doi.org/10.1200/JCO.1999.17.3.1061.
DOI: 10.1200/JCO.1999.17.3.1061
Karamouzis MV, Ioannidis G, Rigatos G. Quality of life in metastatic breast cancer patients under chemotherapy or supportive care: a single-institution comparative study. Eur J Cancer Care (Engl). 2007;16(5):433–438. https://doi.org/10.1111/j.1365-2354.2006.00771.x.
DOI: 10.1111/j.1365-2354.2006.00771.x
Nelli F, Moscetti L, Natoli G, Massari A, D’Auria G, Chilelli M, Fabbri MA, Frittelli P, Ruggeri EM. Gemcitabine and carboplatin for pretreated metastatic breast cancer: the predictive value of immunohistochemically defined subtypes. Int J Clin Oncol. 2013;18(2):343–349. https://doi.org/10.1007/s10147-012-0384-x.
DOI: 10.1007/s10147-012-0384-x
Zelek L, Barthier S, Riofrio M, Fizazi K, Rixe O, Delord JP, Le Cesne A, Spielmann M. Weekly vinorelbine is an effective palliative regimen after failure with anthracyclines and taxanes in metastatic breast carcinoma. Cancer. 2001;92(9):2267–2272. https://doi.org/10.1002/1097-0142(20011101)92:9<2267::aid-cncr1572>3.0.co;2-q.
DOI: 10.1002/1097-0142(20011101)92:9<2267::aid-cncr1572>3.0.co;2-q
Seidman AD, Brufsky A, Ansari RH, Hart LL, Stein RS, Schwartzberg LS, Stewart JF, Russell CA, Chen SC, Fein LE, De La Cruz Vargas JA, Kim SB, Cavalheiro J, Zhao L, Gill JF, Obasaju CK, Orlando M, Tai DF. Phase III trial of gemcitabine plus docetaxel versus capecitabine plus docetaxel with planned crossover to the alternate single agent in metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2011;22(5):1094–1101. https://doi.org/10.1093/annonc/mdq578.
DOI: 10.1093/annonc/mdq578
Harbottle A, Daly AK, Atherton K, Campbell FC. Role of glutathione S-transferase P1, P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein 1 in acquired doxorubicin resistance. Int J Cancer. 2001;92(6):777–783. https://doi.org/10.1002/ijc.1283.
DOI: 10.1002/ijc.1283
Guo B, Tam A, Santi SA, Parissenti AM. Role of autophagy and lysosomal drug sequestration in acquired resistance to doxorubicin in MCF-7 cells. BMC Cancer. 2016;16(1):762. https://doi.org/10.1186/s12885-016-2790-3.
DOI: 10.1186/s12885-016-2790-3