Актуальность.Актуальность. Синдром Жильбера (СЖ) — заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное либо нарушением уровня экспрессии гена UGT1A1, кодирующего изоформу фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТА1), либо структурными модификациями УДФ-ГТА1. СЖ характеризуется неконъюгированной гипербилирубинемией; возможны нарушения метаболизма лекарств, развитие межлекарственных взаимодействий. Для диагностики СЖ с помощью молекулярно-биологических методов проводят определение однонуклеотидных полиморфизмов (ОП). Данные о распространенности ОП, касающиеся СЖ, в России малочисленны.Цель исследования.Цель исследования: детекция генетического варианта (ТА)5/6/7/8 (rs8175347) в гене UGT1A1 (синдром Жильбера) методом пиросеквенирования у пациентов в амбулаторной практике.Материал и методы.Материал и методы: обследовано 200 пациентов амбулаторной практики. Из них: мужчин — 107 (53,5[%]), женщин — 93(46,5[%]) в возрасте от 15 до 86 лет; преобладали пациенты от 30 лет и старше — 175 (87,5[%]). Детекция генетического варианта (ТА)5/6/7/8 (rs8175347) в гене UGT1A1 (СЖ) осуществлялась методом пиросеквенирования с применением системы генетического анализа серии PyroMark «АмплиСенс® Пироскрин UGT1A1» (производство ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия). В качестве сравнения использовали секвенирование по F. Sanger.Результаты.Результаты: нормальный генотип (ТА)6/(ТА)6 установлен у 71 (35,5[%]) пациента, генотип (ТА)6/(ТА)7 — у 81 (40,5[%]) (гетерозиготное состояние) и (ТА)7/(ТА)7 — у 48 (24[%]) (гомозиготное состояние). Редкие генотипы (ТА)5/(ТА)6, (ТА)5/(ТА)7, (ТА)6/(ТА)8 и (ТА)7/(ТА)8 обнаружены не были. Результаты определения генотипов (ТА)6/(ТА)7 в гомо- и гетерогенном состоянии методом пиросеквенирования и при секвенировании по Сэнгеру совпадали во всех случаях. У 30 из 48 пациентов СЖ был диагностирован впервые, в половине случаев это лица старшей возрастной группы. Ни у одного из них не наблюдалось повышения содержания билирубина.Заключение.Заключение: частота выявление СЖ у амбулаторных пациентов составила 24[%]. Метод пиросеквенирования позволяет выявить различные варианты полиморфизма (ТА)5/6/7/8 в гомо- и гетерозиготном состоянии. Применение набора «АмплиСенс® Пироскрин UGT1A1» в клинической практике может быть использовано для диагностики СЖ и оценки побочных эффектов при назначении лекарств.
Gilbert A.N., Lereboullet P. La cholemie simple familiale. Semaine Medicale. 1901; 21: 241-3.
Ильченко Л.Ю., Дроздов В.Н., Шулятьев И.С. и др. Синдром Жильбера: клинико-генетическое исследование. Тер. архив. 2006; 2: 48-2.
Wagner K.H., Shiels R.G., Llang C.A. et al. Diagnostic criteria and contributors to Gilbert's syndrome. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2018;55(2):129-39. doi: 10.1080/10408363.2018.1428526..
DOI: 10.1080/10408363.2018.1428526
Innocenti F., Ratain M.J. Irinotecan treatment in cancer patients with UGT1A1 polymorphisms. Oncology (Williston Park, N.Y.). 2003; 17(5): 52-5.
Farago B., Melegh B. Gilbert's syndrome. Orv. Hetil. 2008; 149(27): 1277-2. doi: 10.1556/OH.2008.28381..
DOI: 10.1556/OH.2008.28381
Рейзис А.Р, Хохлова О.Н., Никитина Т.С. Синдром Жильбера: современные воззрения, исходы и терапия. Доктор Ру. 2012; 3(71): 42-5.
Johnson A.D., Kavousi M., Smith A.V, et al. Genome-wide association meta-analysis for total serum bilirubin levels. Human Molecular Genetics. 2009; 18(14): 2700-10. doi: 10.1093/hmg/ddp202..
DOI: 10.1093/hmg/ddp202
Muraca M., Fevery J. Influence of sex and sex steroids on bilirubin-uridinediphosphateglucuronosyltransferase activity of rat liver. Gastroenterology. 1984; 87: 308-3.
Lee J.S., Wang J., Martin M. et al. Genetic variation in UGT1A1 typical of Gilbert syndrome is associated with unconjugated hyperbilirubinemia in patients receiving tocilizumab. Pharmacogenet. Genomics. 2011; 21(7): 365-4. doi: 10.1097/FPC.0b013e32834592fe..
DOI: 10.1097/FPC.0b013e32834592fe
Mackenzie P.I., Owens I.S., Burchell B. et al. The UDP glycosyltransferase gene superfamily: recommended nomenclature update based on evolutionary divergence. Pharmacogenetics. 1997; 7(4): 255-69. doi:10.1097/00008571-199708000-00001..
DOI: 10.1097/00008571-199708000-00001
Matsui K., Maruo Y., Sato H. et al. Combined effect of regulatory polymorphisms on transcription of UGT1A1 as a cause of Gilbert syndrome. BMC Gastroenterology. 2010; 10: 57. doi: 10.1186/1471-230X-10-57,.
DOI: 10.1186/1471-230X-10-57,
Sugatani J. Function, genetic polymorphism, and transcriptional regulation of human UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Drug Metab. Pharmacokinet. 2013; 28(2): 83-2.
Герок В., Блюм Х.Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы. М.: «МЕДпресс-информ». 2009; 199 с.
Bock K.W., Gschaidmeier H., Heel H. et al. Functions and transcriptional regulation of PAH-inducible human UDP-glucuronosyltransferases. Drug Metab. Rev. 1999; 31(2): 411-22. doi: 10.1081/DMR-100101927..
DOI: 10.1081/DMR-100101927
Sangеr F., Nicklen S., Coulson A.R. DNA sequencing with chainterminating ingibtors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977; 74(12): 5463-7. DOI: 10.1073/pnas.74.12.5463..
DOI: 10.1073/pnas.74.12.5463
Nyren P. The History of Pyrosequencing. Methods Mol. Biol. 2015; 1315: 3-15. doi: 10.1007/978-1-4939-2715-9_1..
DOI: 10.1007/978-1-4939-2715-9_1
Дрибнохотова О.П., Миронов К.О., Дунаева Е.А. и др. Определение полиморфизма (ТА)6(ТА)7 в гене UGT1A1 методом пиросекве-нирования. Молекулярная медицина. 2014; 2: 38-40.
Волков А.Н., Цуркан Е.В. Мутация гена UGT1A1 как маркер высокого риска возникновения синдрома Жильбера: научноприкладные аспекты. Анализ риска здоровью. 2019; 2: 123-9. doi: 10.21668/health.risk/2019.2.14..
DOI: 10.21668/health.risk/2019.2.14
Колюбаева С.Н., Кулагина К.О, Петрова И.С., Криворучко А.Б., Иванов А.М. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Жильбера методом пиросеквенирования. Поликлиника. 2016; 1(3): 4-6.
Дубровина Г.М., Ботвиньев О.К., Колотилина А.И. Сочетание синдрома Жильбера с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014; 3: 13-1.
Dutt M.K., Murphy G.M., Thompson R.P. Unconjugated bilirubin in human bile: the nucleating factor in cholesterol cholelithiasis? J. Clin. Pathol. 2003; 56: 596-8. doi: 10.1136/jcp.56.8.596..
DOI: 10.1136/jcp.56.8.596
Tsezou A., Tzetis M.,Giannatou E. et al. Gilbert syndrome as a predisposing factor for cholelithiasis risk in the Greek adult population. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2009; 13(1): 143-6. doi: 10.1089/gtmb.2008.0095..
DOI: 10.1089/gtmb.2008.0095
Buch S., Schafmayer C., Volzke H. et al. Loci from a genome-wide analyses of bilirubin levels are associated with gallstone risk and composition. Gastroenterology. 2010; 139(6): 1942-1. doi: 10.1053/j.gastro.2010.09.003..
DOI: 10.1053/j.gastro.2010.09.003
Radlovic N., Ristic D., Brdar R. Association of hereditary elliptocytosis and Gilbert's syndrome as the cause of biliary calculosis: case report. Srpski arhiv za celokupno lekarstvo. 2011; 139(5-6): 386-9.
Horsfall L.J., Nazareth I., Pereira S.P. et al. Gilbert's syndrome and the risk of death: a population-based cohort study. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013; 28(10): 1643-7. doi: 10.1111/jgh.12279..
DOI: 10.1111/jgh.12279
Ginsburg G.S., McCarthy J.J. Personalized medicine: Revolutionizing drug discovery and patient care. Trends Biotechnol. 2001; 19: 491-6.
Deterding K., Grungreiff K., Lankisch T.O. et al. Gilbert's syndrome and antiviral therapy of hepatitis C. Ann. Hepatol. 2009; 8(3): 246-50.
McDonald G.B., Evans A.T., McCune J.S. et al. Mortality outcomes after busulfan-containing conditioning treatment and haemopoietic cell transplantation in patients with Gilbert's syndrome: a retrospective cohort study. Lancet Haematol. 2016; 3(11): e516-e525. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30149-1..
DOI: 10.1016/S2352-3026(16)30149-1