Введение.Введение. В соответствии с современными рекомендациями комбинация FOLFOXIRI с бевацизумабом является предпочтительной в первой линии терапии больных с метастатическим раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF. Однако данные рекомендации исходят из поданализа одного рандомизированного исследования (TRIBE), которое включало 28 пациентов. Целью нашего исследования явилось сравнение эффективности режима FOLFOXIRI и двойных комбинаций (FOLFOX, FOLFIRI) с бевацизумабом в первой линии терапии метастатического рака толстой кишки с мутацией в гене BRAF.Материалы и методы.Материалы и методы. Проведен поиск статей и тезисов в базах данных PubMed, ASCO и ESMO, опубликованных до мая 2020 г. и содержащих информацию о результатах проспективных рандомизированных исследований по сравнению режима FOLFOXIRI и двойных комбинаций (FOLFOX или FOLFIRI) с таргетной терапией, в которых указана эффективность в зависимости от наличия мутаций в гене BRAF. Первичным критерием эффективности явилось отношение рисков прогрессирования или смерти (ОР) с 95[%]-ным доверительным интервалом (95[%] ДИ). Проведен метаанализ с помощью программы Review Manager версии 5.3.Результаты.Результаты. Критериям отбора (CHARTA, STEAM, TRIBE, TRIBE2, VISNU, METHEP2) соответствовали 6 исследований, которые включили данные 158 пациентов с мутацией BRAF (82 (52[%]) больным проводился режим FOLFOXIRI и 76 (48[%]) – режимы FOLFOX или FOLFIRI). По результатам метаанализа не выявлено различий между режимами в отношении улучшения выживаемости без прогрессирования (ОР 0,89, 95[%] ДИ 0,64–1,23; p = 0.48; I2 = 0[%], p для гетерогенности 0,63; пять исследований), общей выживаемости (ОР 0,9, 95[%] ДИ 0,37–2,19; I2 = 71[%], p для гетерогенности 0,06; p = 0,48; два исследования) или достижения объективного эффекта (OШ 2,07, 95[%] ДИ 0,61–7,06; p = 0,24; I2 = 27[%], p для гетерогенности 0,26; три исследования).Выводы.Выводы. Комбинация FOLFOXIRI с таргетным препаратом не имеет преимуществ по сравнению с FOLFOX или FOLFIRI с таргетным препаратом при метастатическом раке толстой кишки и мутацией в гене BRAF. Необходимо проведение проспективных рандомизированных исследований в данной популяции больных для определения оптимального режима лечения первой линии.
Li H.T., Lu Y.Y., An Y.X., Wang X., Zhao Q.C. KRAS, BRAF and PIK3CA mutations in human colorectal cancer: relationship with metastatic colorectal cancer. Oncol Rep. 2011;25(6):1691–1697. doi: 10.3892/or.2011.1217..
DOI: 10.3892/or.2011.1217
Nakanishi R., Harada J., Tuul M., Zhao Y., Ando K., Saeki H. et al. Prognostic relevance of KRAS and BRAF mutations in Japanese patients with colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2013;18(6):1042–1048. doi: 10.1007/s10147-012-0501-x..
DOI: 10.1007/s10147-012-0501-x
Bae J.M., Kim J.H., Cho N.-Y., Kim T.Y., Kang G.H. Prognostic implication of the CpG island methylator phenotype in colorectal cancers depends on tumour location. Br J Cancer. 2013;109(4):1004–1012. doi: 10.1038/bjc.2013.430..
DOI: 10.1038/bjc.2013.430
Cheng H.H., Lin J.K., Chen W.S., Jiang J.K., Yang S.H., Chang S.C. Clinical significance of the BRAFV600E mutation in Asian patients with colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2018;33(9):1173–1181. doi: 10.1007/s00384-018-3095-6..
DOI: 10.1007/s00384-018-3095-6
Yuan Z.X., Wang X.Y., Qin Q.Y., Chen D.F., Zhong Q.H., Wang L., Wang J.P. The prognostic role of BRAF mutation in metastatic colorectal cancer receiving anti-EGFR monoclonal antibodies: a meta-analysis. PLoS ONE. 2013;8(6):e65995. doi: 10.1371/journal.pone.0065995..
DOI: 10.1371/journal.pone.0065995
Modest D.P., Ricard I., Heinemann V., Hegewisch-Becker S., Schmiegel W., Porschen R. et al. Outcome according to KRAS-, NRASand BRAF-mutation as well as KRAS mutation variants: pooled analysis of five randomized trials in metastatic colorectal cancer by the AIO colorectal cancer study group. Ann Oncol. 2016;27(9):1746–1753. doi: 10.1093/annonc/mdw261..
DOI: 10.1093/annonc/mdw261
Chu J.E., Johnson B., Morris V.K., Raghav K.P.S., Swanson L., Lim H.J. et al. Population-based screening for BRAF V600E in metastatic colorectal cancer (mCRC) to reveal true prognosis. J Clin Oncol. 2019;37(15 Suppl.): 3579–3579. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3579..
DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3579
Mao C., Liao R.Y., Qiu L.X., Wang X.W., Ding H., Chen Q. BRAF V600E mutation and resistance to anti-EGFR monoclonal antibodies in patients with metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. Mol Biol Rep. 2011;38(4):2219–2223. doi: 10.1007/s11033-010-0351-4..
DOI: 10.1007/s11033-010-0351-4
Xu Q., Xu A.T., Zhu M.M., Tong J.L., Xu X.T., Ran Z.H. Predictive and prognostic roles of BRAF mutation in patients with metastatic colorectal cancer treated with anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies: a metaanalysis. J Dig Dis. 2013;14(8):409–416. doi: 10.1111/1751-2980.12063..
DOI: 10.1111/1751-2980.12063
Loupakis F., Cremolini C., Salvatore L., Masi G., Sensi E., Schirripa M. et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab as firstline treatment in BRAF mutant metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2014;50(1):57–63. doi: 10.1016/j. ejca.2013.08.024..
DOI: 10.1016/j. ejca.2013.08.024
Cremolini C., Loupakis F., Antoniotti C., Lupi C., Sensi E., Lonardi S. et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as firstline treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015;16(13):1306–1315. doi: 10.1016/ S1470-2045(15)00122-9..
DOI: 10.1016/ S1470-2045(15)00122-9
Van Cutsem E., Cervantes A., Nordlinger B., Arnold D. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25(3 Suppl.):iii1-iii9. doi: 10.1093/annonc/mdu260..
DOI: 10.1093/annonc/mdu260
Федянин М., Ачкаcов С., Болотина Л., Гладков О., Глебовская В., Гордеев С. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2019;9(3s2):324–364. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2019/2019-21.pdf.https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2019/2019-21.pdf
Федянин М., Ачкаcов С., Болотина Л., Гладков О., Глебовская В., Гордеев С. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2019;9(3s2):324–364. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2019/2019-21.pdf.https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2019/2019-21.pdf
Hurwitz H.I., Tan B.R., Reeves J.A., Xiong H., Somer B., Lenz H.J. et al. Phase II Randomized Trial of Sequential or Concurrent FOLFOXIRI-Bevacizumab Versus FOLFOX-Bevacizumab for Metastatic Colorectal Cancer (STEAM). Oncologist. 2019;24(7):921–932. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0344..
DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0344
Cremolini C., Antoniotti C., Rossini D., Lonardi S., Loupakis F., Pietrantonio F. et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020;21(4):497–507. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30862-9..
DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30862-9
Schmoll H.-J., Meinert F.M., Cygon F., Garlipp B., Junghanss C., Leithäuser M. et al. “CHARTA”: FOLFOX/bevacizumab vs FOLFOXIRI/bevacizumab in advanced colorectal cancer – Final results, prognostic and potentially predictive factors from the randomized phase II trial of the AIO. J Clin Oncol. 2017;35(15 Suppl.):3533–3533. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3533..
DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3533
Sastre J., Vieitez J.M., Gomez-España M.A., Calle S.G., Salvia A.S., Suárez B.G. et al. Randomized phase III study comparing FOLFOX + bevacizumab versus folfoxiri + bevacizumab (BEV) as 1st line treatment in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with ≥ 3 baseline circulating tumor cells (bCTCs). J Clin Oncol. 2019;37(15 Suppl.):3507–3507. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3507..
DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3507
Lopez-Crapez E., Adenis A., Thezenas S., Assenat E., Francois E., Guimbaud R. et al. FOLFIRINOX plus cetuximab (CET) or bevacizumab (BEV) in patients (pts) with initially unresectable colorectal liver metastases (CRLM) with BRAF mutated (mut) tumors: A subgroup analysis of the UNICANCER PRODIGE 14-ACCORD 21 (METHEP2) trial. J Clin Oncol. 2018;36(15 Suppl.): 3548–3548. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.3548..
DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.3548
Lopez-Crapez E., Adenis A., Thezenas S., Guimbaud R., Ghiringhelli F., Blas A.M. et al. Induction chemotherapy (CT) with FOLFIRINOX or FOLFOX/FOLFIRI, plus cetuximab (CET) or bevacizumab (BEV) (by RAS status), in patients (pts) with primarily unresectable colorectal liver metastases (CRLM): Results of the randomized UNICANCER PRODIGE 14-ACCORD 21 (METHEP-2) trial. Clin Oncol. 2018;36(15 Suppl.):3535. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.3535..
DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.3535
Lagakos S.W. The challenge of subgroup analyses – reporting without distorting. N Engl J Med. 2006;354(16):1667–1669. doi: 10.1056/NEJMp068070..
DOI: 10.1056/NEJMp068070
Bokemeyer C., Van Cutsem E., Rougier P., Ciardiello F., Heeger S., Schlichting M. et al. Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: Pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials. Eur J Cancer. 2012;48(10):1466–1475. doi: 10.1016/j.ejca.2012.02.057..
DOI: 10.1016/j.ejca.2012.02.057
Hu H., Wang K., Wang W., Qiu M., Lin R., Zhang H. et al. mFOLFOXIRI with or without cetuximab as conversion therapy in patients with RAS/BRAF wildtype unresectable liver metastases colorectal cancer: The FOCULM study. J Clin Oncol. 2020;38(4 Suppl.):99–99. doi: 10.1200/JCO.2020.38.4_suppl.99..
DOI: 10.1200/JCO.2020.38.4_suppl.99
Modest D.P., Martens U.M., Riera-Knorrenschild J., Greeve J., Florschütz A., Wessendorf S. et al. FOLFOXIRI Plus Panitumumab As First-Line Treatment of RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized, Open-Label, Phase II VOLFI Study (AIO KRK0109). J Clin Oncol. 2019;37(35):3401–3411. doi: 10.1200/JCO.19.01340..
DOI: 10.1200/JCO.19.01340
Cremolini C., Antoniotti C., Stein A., Bendell J., Gruenberger T., Rossini D. et al. Individual patient data meta-analysis of FOLFOXIRI plus bevacizumab versus doublets plus bevacizumab as initial therapy of unresectable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2020;38(28):3314–3324. doi: 10.1200/JCO.20.01225..
DOI: 10.1200/JCO.20.01225