Селективный активатор рецепторов витамина Д (парикальцитол) и его потенциальные преимущества у гемодиализных пациентов с вторичным гиперпаратиреозом

Вход
Регистрация
Помощь

Выбрать БД

ЖурналыСоздатель/АффиляцияЭнциклопедия MeSH

Простой поискРасширенный поискИстория поисков

ГлавнаяРезультаты поиска

СтатьяМЕД СОВЕТ. 2022; № 10: 132–139. DOI:10.21518/2079-701X-2022-16-10-132-139

Селективный активатор рецепторов витамина Д (парикальцитол) и его потенциальные преимущества у гемодиализных пациентов с вторичным гиперпаратиреозом

Егшатян Л.В.^[1,2,3]

^[1]Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова

^[2]Московский клинический НЦ имени академика А. С. Логинова ДЗМ

^[3]"Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии" Минздрава РФ

В настоящее время количество больных хронической болезнью почек (ХБП) ежегодно растет во всем мире, а вместе с этим увеличивается риск возникновения недостаточности или дефицита витамина Д и вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ). Изначально ВГПТ носит компенсаторный характер, но в конечном счете при отсутствии адекватного лечения происходит декомпенсация процесса в ответ на снижение почечной функции, биоактивации витамина Д, нарушения экскреции фосфатов и развитии гипокальциемии. ВГПТ характеризуется избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) и системным нарушением минерального и костного обмена. Поддержание уровней витамина Д и ПТГ в пределах целевых значений улучшает качество жизни пациентов, снижает частоту развития сердечно-сосудистых, костных и почечных осложнений. В связи с этим необходимы строгий контроль за показателями фосфорно-кальциевого обмена и своевременное лечение ВГПТ для снижения смертности в когорте диализных пациентов. По основным клиническим рекомендациям цели лечения ВГПТ у пациентов с ХБП направлены на предотвращение прогрессирования заболевания и подавление активности околощитовидных желез с помощью модуляции рецепторов к витамину Д и кальций-чувствительных рецепторов. Однако традиционные методы лечения имеют ряд ограничений, связанных с развитием гиперкальциемии и гиперфосфатемии при подавлении гиперсекреции ПТГ. Продемонстрировано, что терапия селективным активатором рецепторов витамина Д – парикальцитолом – эффективно ингибирует синтез ПТГ, таргетно влияя на рецепторы витамина Д в околощитовидных железах с минимальным влиянием на абсорбцию кальция и фосфора в кишечнике, на метаболизм костной ткани. Также применение парикальцитола ассоциировано с рядом преимуществ, выходящих за рамки ВГПТ, что связано с ингибированием синтеза ренина, снижением протеинурии, артериального давления, положительным влиянием на сердечно-сосудистую заболеваемость и выживаемость, что подкрепляется результатами большинства исследований, проведенных за последние десятилетия. Данная работа посвящена проблеме лечения ВГПТ у пациентов с ХБП на заместительной почечной терапии программным гемодиализом.

Егшатян Л.В. Неклассические эффекты витамина D. Ожирение и метаболизм. 2018;15(1):12–18. https://doi.org/10.14341/OMET2018112-18..
DOI: 10.14341/OMET2018112-18

Parker J., Hashmi O., Dutton D., Mavrodaris A., Stranges S., Kandala N.-B. et al. Levels of vitamin D and cardiometabolic disorders: systematic review and meta-analysis. Maturitas. 2010;65(3):225–236. https://doi.org/.10.1016/j.maturitas.2009.12.013..
DOI: 10.1016/j.maturitas.2009.12.013

Qu Y., Wu Y., Jiang H. Research progress in the pharmacological actions of the multiple effects and selectivity of the vitamin D analogue paricalcitol: a narrative review. Ann Palliat Med. 2021;10(10):11177–11190. https://doi.org/10.21037/apm-21-2249..
DOI: 10.21037/apm-21-2249

Silva M.I.B., Cavalieri V.V., Lemos C.C.S., Klein M.R.S.T., Bregman R. Body adiposity predictors of vitamin D status in nondialyzed patients with chronic kidney disease: A cross-sectional analysis in a tropical climate city. Nutrition. 2017;33:240–247. https://doi.org/10.1016/j.nut.2016.06.012..
DOI: 10.1016/j.nut.2016.06.012

Ye J.J., Zhou T.-B., Zhang Y.F., Wang Q., Su Y.-Y., Tang J.-M., Li H.-Y. Levels of vitamin D receptor and CYP24A1 in patients with end-stage renal disease. Afr Health Sci. 2016;16(2):462–467. https://doi.org/10.4314/ahs.v16i2.14..
DOI: 10.4314/ahs.v16i2.14

Mehrotra R., Kermah D.A., Salusky I.B., Wolf M.S., Thadhani R.I., Chiu Y.-W. et al. Chronic kidney disease, hypovitaminosis D, and mortality in the United States. Kidney Int. 2009;76(9):977–983. https://doi.org/10.1038/ki.2009.288..
DOI: 10.1038/ki.2009.288

Аляев Ю.Г., Егшатян Л.В, Рапопорт Л.М., Ларцова Е.В. Гормональнометаболические нарушения как системный фактор формирования мочевых камней. Урология. 2014;(5):35–39. Режим доступа: https://urologyjournal.ru/ru/archive/article/30321.https://urologyjournal.ru/ru/archive/article/30321

Drüeke T.B. Cell biology of parathyroid gland hyperplasia in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol. 2000;11(6):1141–1152. https://doi.org/10.1681/ASN.V1161141..
DOI: 10.1681/ASN.V1161141

Kumar R., Thompson J.R. The regulation of parathyroid hormone secretion and synthesis. J Am Soc Nephrol. 2011;22(2):216–224. https://doi.org/10.1681/ASN.2010020186..
DOI: 10.1681/ASN.2010020186

Jiang Y., Wang M. Overexpression of parathyroid pituitary-specific transcription factor (Pit)-1 in hyperphosphatemia-induced hyperparathyroidism of chronic renal failure rats. Chin Med J (Engl). 2010;123(12):1566–1570. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20819513/.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20819513/

Rodriguez M., Nemeth E., Martin D. The calcium-sensing receptor: a key factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288(2):253–264. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00302.2004..
DOI: 10.1152/ajprenal.00302.2004

Andress D.L. Vitamin D treatment in chronic kidney disease. Semin Dial. 2005;18(4):315–221. https://doi.org/10.1111/j.1525-139X.2005.18408.x..
DOI: 10.1111/j.1525-139X.2005.18408.x

Autier P., Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2007;167(16):1730–1737. https://doi.org/10.1001/archinte.167.16.1730..
DOI: 10.1001/archinte.167.16.1730

Yildiz A., Memisoglu E., Oflaz H., Yazici H., Pusuroglu H., Akkaya V. et al. Atherosclerosis and vascular calcification are independent predictors of left ventricular hypertrophy in chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(4):760–767. https://doi.org/10.1093/ndt/gfh611..
DOI: 10.1093/ndt/gfh611

Волгина Г.В., Михайлова Н.А. Двадцать лет применения парикальцитола в нефрологической практике: доказанные преимущества. Эффективная фармакотерапия. 2021;17(3):48–56. https://doi.org/10.33978/2307-3586-2021-17-3-48-56..
DOI: 10.33978/2307-3586-2021-17-3-48-56

Brown A.J., Finch J., Takahashi F., Slatopolsky E. Calcemic activity of 19-Nor-1,25(OH)(2) D(2) decreases with duration of treatment. J Am Soc Nephrol. 2000;11(11):2088–2094. https://doi.org/10.1681/ASN.V11112088..
DOI: 10.1681/ASN.V11112088

Brown A.J., Finch J., Slatopolsky E.J. Differential effects of 19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D(2) and 1,25-dihydroxyvitamin D(3) on intestinal calcium and phosphate transport. J Lab Clin Med. 2002;139(5):279–284. https://doi.org/10.1067/mlc.2002.122819..
DOI: 10.1067/mlc.2002.122819

Lund R.J., Andress D.L., Amdahl M., Williams L.A., Heaney R.P. Differential effects of paricalcitol and calcitriol on intestinal calcium absorption in hemodialysis patients. Am J Nephrol. 2010;31(2):165–170. https://doi.org/10.1159/000266204..
DOI: 10.1159/000266204

Goodman W.G., Goldin J., Kuizon B.D., Yoon C., Gales B., Sider D. et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med. 2000;342(20):1478–1483. https://doi.org/10.1056/NEJM200005183422003..
DOI: 10.1056/NEJM200005183422003

Li X., Speer M.Y., Yang H., Bergen J., Giachelli C.M. Vitamin D receptor activators induce an anticalcific paracrine program in macrophages: requirement of osteopontin. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(2):321–326. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.109.196576..
DOI: 10.1161/ATVBAHA.109.196576

Li Y.C., Kong J., Wei M., Chen Z.-F., Liu S.Q., Cao L.-P. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest. 2002;110(2):229–238. https://doi.org/10.1172/JCI15219..
DOI: 10.1172/JCI15219

Cardús A., Gallego C., Muray S., Marco M.P., Parisi E., Aldea M., Fernández E. Differential effect of vitamin D analogues on the proliferation of vascular smooth muscle cells. Nefrologia. 2003;23 Suppl 2:117–121. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12778867/.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12778867/

Coyne D.W., Grieff M., Ahya S.N., Giles K., Norwood K., Slatopolsky E. Differential effects of acute administration of 19-Nor-1,25-dihydroxyvitamin D2 and 1,25-dihydroxy-vitamin D3 on serum calcium and phosphorus in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2002;40(6):1283–1288. https://doi.org/10.1053/ajkd.2002.36899..
DOI: 10.1053/ajkd.2002.36899

Negrea L. Active vitamin D in chronic kidney disease: getting right back where we started from? Kidney Dis (Basel). 2019;5(2):59–68. https://doi.org/10.1159/000495138..
DOI: 10.1159/000495138

Wang T.N., Xu B., Jia F.Y., Zhang H.T., Gong D.H., Liu Z.H. Treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodilysis patients by paricalcitol with a medium initial dosage: a prospective observational study. Chi J Nephr Dial Transpl. 2015;24(1):1–5. Available at: http://www.njcndt.com/EN/Y2015/V24/I1/1.http://www.njcndt.com/EN/Y2015/V24/I1/1

Chen X., Zhao F., Pan W.-J., Di J.-M., Xie W.-N., Yuan L., Liu Z. Paricalcitol in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism and its potential benefits. World J Clin Cases. 2021;9(33):10172–10179. https://doi.org/10.12998/wjcc.v9.i33.10172..
DOI: 10.12998/wjcc.v9.i33.10172

Cozzolino M., Brancaccio D., Cannella G., Messa P., Gesualdo L., Marangella M. et al. VDRA therapy is associated with improved survival in dialysis patients with serum intact PTH ≤ 150 pg/mL: results of the Italian FARO Survey. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(9):3588–3594. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs108..
DOI: 10.1093/ndt/gfs108

Teng M., Wolf M., Lowrie E., Ofsthun N., Lazarus J.M., Thadhani R. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med. 2003;349(5):446–456. https://doi.org/10.1056/NEJMoa022536..
DOI: 10.1056/NEJMoa022536

Tentori F., Hunt W.C., Stidley C.A., Rohrscheib M.R., Bedrick E.J., Meyer K.B. et al. Medical Directors of Dialysis Clinic Inc. Mortality risk among hemodialysis patients receiving different vitamin D analogs. Kidney Int. 2006;70(10):1858–1865. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5001868..
DOI: 10.1038/sj.ki.5001868

Marx S. E., Frye C., Khan S., Harshaw Q., Audhya P., Deering K., Sterz R. 186: Comparative Efectiveness of Paricalcitol Versus Calcitriol Treatment in Chronic Kidney Disease [CKD] Patients With Secondary Hyperparathyroidism [SHPT]. Am J Kidney Dis. 2010;55(4):B78. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.02.193..
DOI: 10.1053/j.ajkd.2010.02.193

Liu Y., Liu L.-Y., Jia Y., Wu M.-Y., Sun Y.-Y., Ma F.-Z. Efficacy and safety of paricalcitol in patients undergoing hemodialysis: a meta-analysis. Drug Des Devel Ther. 2019;13:999–1009. https://doi.org/10.2147/DDDT.S176257..
DOI: 10.2147/DDDT.S176257

Geng X., Shi E., Wang S., Song Y. A comparative analysis of the efficacy and safety of paricalcitol versus other vitamin D receptor activators in patients undergoing hemodialysis: A systematic review and meta-analysis of 15 randomized controlled trials. PLоS ONE. 2020;15(5):e0233705. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233705..
DOI: 10.1371/journal.pone.0233705

Sprague S.M., Llach F., Amdahl M., Taccetta C., Batlle D. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2003;63(4):1483–1490. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2003.00878.x..
DOI: 10.1046/j.1523-1755.2003.00878.x

Tonbul H.Z., Solak Y., Atalay H., Turkmen K., Altintepe L. Efficacy and tolerability of intravenous paricalcitol in calcitriol-resistant hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism: 12-month prospective study. Ren Fail. 2012;34(3):297–303. https://doi.org/10.3109/0886022X.2011.647298..
DOI: 10.3109/0886022X.2011.647298

Zheng J.-Q., Hou Y.-C., Zheng C.-M., Lu C.-L., Liu W.-C., Wu C.-C. et al. Cholecalciferol Additively Reduces Serum Parathyroid Hormone and Increases Vitamin D and Cathelicidin Levels in Paricalcitol-Treated Secondary Hyperparathyroid Hemodialysis Patients. Nutrients. 2016;8(11):708. https://doi.org/10.3390/nu8110708..
DOI: 10.3390/nu8110708

Coyne D., Acharya M., Qiu P., Abboud H., Batlle D., Rosansky S. et al. Paricalcitol capsule for the treatment of secondary hyperparathyroidism in stages 3 and 4 CKD. Am J Kidney Dis. 2006;47(2):263–276. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2005.10.007..
DOI: 10.1053/j.ajkd.2005.10.007

Егшатян Л.В., Мокрышева Н.Г. Эффективность нативных препаратов витамина D и селективного агониста рецепторов витамина D в коррекции вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической болезнью почек. Остеопороз и остеопатии. 2018;21(2):12–22. https://doi.org/10.14341/osteo9879..
DOI: 10.14341/osteo9879

Qu Y., Wu Y., Jiang H. Research progress in the pharmacological actions of the multiple effects and selectivity of the vitamin D analogue parical- citol: a narrative review. Ann Palliat Med. 2021;10(10):11177–11190. https://doi.org/10.21037/apm-21-2249..
DOI: 10.21037/apm-21-2249

Goetz R., Nakada Y., Hu M.C., Kurosu H., Wang L., Nakatani T. et al. Isolated C-terminal tail of FGF23 alleviates hypophosphatemia by inhibiting FGF23-FGFR-Klotho complex formation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(1):407–412. https://doi.org/10.1073/pnas.0902006107..
DOI: 10.1073/pnas.0902006107

Kurosu H., Ogawa Y., Miyoshi M., Yamamoto M., Nandi A., Rosenblatt K.P. et al. Regulation of fibroblast growth factor-23 signaling by klotho. J Biol Chem. 2006;281(10):6120–6123. https://doi.org/10.1074/jbc.C500457200..
DOI: 10.1074/jbc.C500457200

Hu M.C., Shi M., Zhang J., Pastor J., Nakatani T., Lanske B. et al. Klotho: a novel phosphaturic substance acting as an autocrine enzyme in the renal proximal tubule. FASEB J. 2010;24(9):3438–3450. https://doi.org/10.1096/fj.10-154765..
DOI: 10.1096/fj.10-154765

Ben-Dov I.Z., Galitzer H., Lavi-Moshayoff V., Goetz R., Kuro-o M., Mohammadi M. et al. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats. J Clin Invest. 2007;117(12):4003–4008. https://doi.org/10.1172/JCI32409..
DOI: 10.1172/JCI32409

Lim K., Lu T.-S., Molostvov G., Lee C., Lam F.T., Zehnder D., Hsiao L.-L. Vascular Klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23. Circulation. 2012;125(18):2243–2255. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.053405..
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.053405

Sakan H., Nakatani K., Asai O., Imura A., Tanaka T., Yoshimoto S. et al. Reduced renal α-Klotho expression in CKD patients and its effect on renal phosphate handling and vitamin D metabolism. PLоS ONE. 2014;9(1):e86301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0086301..
DOI: 10.1371/journal.pone.0086301

Kuro-o M. Klotho in chronic kidney disease – what’s new? Nephrol Dial Transplant. 2009;24(6):1705–1708. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp069..
DOI: 10.1093/ndt/gfp069

Jean G., Terrat J.-C., Vanel T., Hurot J.-M., Lorriaux C., Mayor B., Chazot C. High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(9):2792–2796. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp191..
DOI: 10.1093/ndt/gfp191

Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S., Yamazaki Y., Yamashita T., Fukumoto S. et al. Intravenous calcitriol therapy increases serum concentrations of fibroblast growth factor-23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Nephron Clin Pract. 2005;101(2):c94–c9. https://doi.org/10.1159/000086347..
DOI: 10.1159/000086347

Wesseling-Perry K., Pereira R.C., Wang H., Elashoff R.M., Sahney S., Gales B. et al. Relationship between plasma fibroblast growth factor-23 concentration and bone mineralization in children with renal failure on peritoneal dialysis. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(2):511–517. https://doi.org/10.1210/jc.2008-0326..
DOI: 10.1210/jc.2008-0326

Hansen D., Rasmussen K., Pedersen S.M., Rasmussen L.M., Brandi L. Changes in fibroblast growth factor 23 during treatment of secondary hyperparathyroidism with alfacalcidol or paricalcitol. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(6):2263–2269. https://doi.org/10.1093/ndt/gfr668..
DOI: 10.1093/ndt/gfr668

Forster R.E., Jurutka P.W., Hsieh J.-C., Haussler C.A., Lowmiller C.L., Kaneko I. et al. Vitamin D receptor controls expression of the anti-aging klotho gene in mouse and human renal cells. Biochem Biophys Res Commun. 2011;414(3):557–562. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2011.09.117..
DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.09.117

Ritter C.S., Zhang S., Delmez J., Finch J.L., Slatopolsky E. Differential expression and regulation of Klotho by paricalcitol in the kidney, parathyroid, and aorta of uremic rats. Kidney Int. 2015;87(6):1141–1152. https://doi.org/10.1038/ki.2015.22..
DOI: 10.1038/ki.2015.22

Donate-Correa J., Henríquez-Palop F., Martín-Núñez E., Pérez-Delgado N., Muros-de-Fuentes M., Mora-Fernández C., Navarro-González J.F. Effect of Paricalcitol on FGF-23 and Klotho in Kidney Transplant Recipients. Transplantation. 2016;100(11):2432–2438. https://doi.org/10.1097/TP.0000000000001339..
DOI: 10.1097/TP.0000000000001339

Yoon H.E., Ghee J.Y., Piao S., Song J.-H., Han D.H., Kim S. et al. Angiotensin II blockade upregulates the expression of Klotho, the anti-ageing gene, in an experimental model of chronic cyclosporine nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(3):800–813. https://doi.org/10.1093/ndt/gfq537..
DOI: 10.1093/ndt/gfq537

Bergman P., Lindh A.U., Björkhem-Bergman L., Lindh J.D. Vitamin D and Respiratory Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE. 2013;8(6):e65835. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065835..
DOI: 10.1371/journal.pone.0065835

Carpagnano G.E., Di Lecce V., Quaranta V.N., Zito A., Buonamico E., Capozza E. et al. Vitamin D deficiency as a predictor of poor prognosis in patients with acute respiratory failure due to COVID-19. J Endocrinol Invest. 2021;44(4):765–771. https://doi.org/10.1007/s40618-020-01370-x..
DOI: 10.1007/s40618-020-01370-x

Jimenez M.D.A., González-Parra E., Riera M., Bello A.R., López-Herradón A., Cao H. et al. Mortality in Hemodialysis Patients with COVID-19, the Effect of Paricalcitol or Calcimimetics. Nutrients. 2021;13(8):2559. https://doi.org/10.3390/nu13082559..
DOI: 10.3390/nu13082559

Бобкова И.Н., Ватазин А.В., Ветчинникова О.Н., Волгина Г.В., Голубев Р.В., Горелова Е.А. и др. Хроническая болезнь почек: клинические рекомендации. М.; 2021. 233 с. Режим доступа: https://rusnephrology.org/wp-content/uploads/2020/12/CKD_final.pdfhttps://rusnephrology.org/wp-content/uploads/2020/12/CKD_final.pdf

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl (2011). 2017;7(1):1–59. https://doi.org/10.1016/j.kisu.2017.04.001..
DOI: 10.1016/j.kisu.2017.04.001

National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003;42(4 Suppl 3):S1–201. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14520607.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14520607

Guideline Working Group, Japanese Society for Dialysis Therapy. Clinical Practice Guideline for the Management of Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Dialysis Patients. Ther Apher Dial. 2008;12(6):514–524. https://doi.org/10.1111/j.1744-9987.2008.00648.x..
DOI: 10.1111/j.1744-9987.2008.00648.x

Язык текста: Русский

ISSN: 2079-701X

Навигация
Аффилированные организации
Аннотация
Ключевые слова
Рубрики Mesh
Литература
Дополнительная информация

URI:4e432d4d4544534f5645542d41525449434c452d323032322d302d31302d302d3133322d313339

Унифицированный идентификатор ресурса для цитирования: //medj.rucml.ru/journal/4e432d4d4544534f5645542d41525449434c452d323032322d302d31302d302d3133322d313339/