Пептид на основе VDAC1: перспективы использования в лечении патологий печени и поджелудочной железы

СтатьяМЕД СОВЕТ. 2022; № 7: 92–97. DOI:10.21518/2079-701X-2022-16-7-92-97

Николенко В.Н.^[1,2]

Ризаева Н.А.^[1,2]

Болотская А.А.^[2]

Булыгин К.В.^[1,2]

^[1]Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

^[2]Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет)

Болезни, связанные с поражением таких жизненно важных органов пищеварительной системы, как печень и поджелудочная железа, являются актуальной проблемой всемирного здравоохранения. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой эпидемию мирового масштаба, проблема сахарного диабета 2-го типа (СД2) с каждым годом становится острее, гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является третьей по частоте причиной смерти от злокачественных новообразований во всем мире. Несмотря на прогресс в идентификации факторов риска, на данный момент не существует общепринятой стратегии полного излечения от названных патологий. Митохондрии, выполняя многочисленные функции, являются ключевыми органеллами клетки. VDAC1 – канал в наружной мембране митохондрий – участвует в регуляции энергетического гомеостаза клетки, клеточного стресса, концентрации ионов Ca2+ и играет важнейшую роль в митохондриально-опосредованном апоптозе, а также взаимодействует более чем с сотней белков. Многочисленные функции канала делают пептиды, содержащие последовательность VDAC1, привлекательными с точки зрения их использования для терапии. В данной статье рассматривается пептид на основе VDAC1 (R-Tf-D-LP4) как перспективный метод лечения метаболических нарушений, приводятся возможные механизмы, через которые пептид влияет на метаболизм жиров и углеводов. R-Tf-D-LP4 способен восстанавливать нормальную морфологию печени, уменьшая проявления жировой дистрофии гепатоцитов, явления воспаления и фиброза, замедлять рост ГЦК путем индукции апоптоза и приводить уровень глюкозы в крови близко к нормальному благодаря восстановлению нормальной морфологической структуры поджелудочной железы.

митохондрии

VDAC1

R-Tf-D-LP4

неалкогольная жировая болезнь печени

гепатоцеллюлярная карцинома

сахарный диабет 2-го типа

Апоптоз

Белки

Болезнь

Боли

Воспаление

Гепатоциты

Глюкоза

Гомеостаз

Диабет сахарный

Железо

Жиры

Здравоохранение

Зрение

Ионы

Карцинома

Кровь

Мембраны

Методы

Митохондрии

Названия

Неалкогольная жировая болезнь печени

Обмен веществ

Патологи

Пептиды

Печень

Поджелудочная железа

Причинная связь

Риск

Рост

Смерть

Фиброз

Эпидемии

Neuschwander-Tetri B.A. Non-alcoholic fatty liver disease. BMC Med. 2017;15(1):45. https://doi.org/10.1186/s12916-017-0806-8..
DOI: 10.1186/s12916-017-0806-8

Law K., Brunt E.M. Nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis. 2010;14(4):591–604. https://doi.org/10.1016/j.cld.2010.07.006..
DOI: 10.1016/j.cld.2010.07.006

Lomonaco R., Sunny N.E., Bril F., Cusi K. Nonalcoholic fatty liver disease: current issues and novel treatment approaches. Drugs. 2013;73(1):1–14. https://doi.org/10.1007/s40265-012-0004-0..
DOI: 10.1007/s40265-012-0004-0

Zhang E., Mohammed Al-Amily I., Mohammed S., Luan C., Asplund O., Ahmed M. et al. Preserving Insulin Secretion in Diabetes by Inhibiting VDAC1 Overexpression and Surface Translocation in β Cells. Cell Metab. 2019;29(1):64–77.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.09.008..
DOI: 10.1016/j.cmet.2018.09.008

Pessayre D. Role of mitochondria in non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22(1 Suppl.):S20–27. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2006.04640.x..
DOI: 10.1111/j.1440-1746.2006.04640.x

Wallace D.C. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu Rev Genet. 2005;39:359–407. https://doi.org/10.1146/annurev.genet.39.110304.095751..
DOI: 10.1146/annurev.genet.39.110304.095751

Reina S., De Pinto V. Anti-Cancer Compounds Targeted to VDAC: Potential and Perspectives. Curr Med Chem. 2017;24(40):4447–4469. https://doi.org/10.2174/0929867324666170530074039..
DOI: 10.2174/0929867324666170530074039

Shoshan-Barmatz V., Krelin Y., Chen Q. VDAC1 as a Player in MitochondriaMediated Apoptosis and Target for Modulating Apoptosis. Curr Med Chem. 2017;24(40):4435–4446. https://doi.org/10.2174/0929867324666170616105200..
DOI: 10.2174/0929867324666170616105200

Fang D., Maldonado E.N. VDAC Regulation: A Mitochondrial Target to Stop Cell Proliferation. Adv Cancer Res. 2018;138:41–69. https://doi.org/10.1016/bs.acr.2018.02.002..
DOI: 10.1016/bs.acr.2018.02.002

Karachitos A., Jordan J., Kmita H. VDAC-Targeted Drugs Affecting Cytoprotection and Mitochondrial Physiology in Cerebrovascular and Cardiovascular Diseases. Curr Med Chem. 2017;24(40):4419–4434. https://doi.org/10.2174/0929867324666170530073238..
DOI: 10.2174/0929867324666170530073238

Shoshan-Barmatz V., Ben-Hail D., Admoni L., Krelin Y., Tripathi S.S. The mitochondrial voltage-dependent anion channel 1 in tumor cells. Biochim Biophys Acta. 2015;1848(10 Pt B):2547–2575. https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2014.10.040..
DOI: 10.1016/j.bbamem.2014.10.040

Prezma T., Shteinfer A., Admoni L., Raviv Z., Sela I., Levi I., Shoshan-Barmatz V. VDAC1-based peptides: novel pro-apoptotic agents and potential therapeutics for B-cell chronic lymphocytic leukemia. Cell Death Dis. 2013;4(9):e809. https://doi.org/10.1038/cddis.2013.316..
DOI: 10.1038/cddis.2013.316

Anderson E.R., Shah Y.M. Iron homeostasis in the liver. Compr Physiol. 2013;3(1):315–330. https://doi.org/10.1002/cphy.c120016..
DOI: 10.1002/cphy.c120016

Daniels T.R., Bernabeu E., Rodríguez J.A., Patel S., Kozman M., Chiappetta D.A. et al. The transferrin receptor and the targeted delivery of therapeutic agents against cancer. Biochim Biophys Acta. 2012;1820(3):291–317. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2011.07.016..
DOI: 10.1016/j.bbagen.2011.07.016

Shteinfer-Kuzmine A., Amsalem Z., Arif T., Zooravlov A., Shoshan-Barmatz V. Selective induction of cancer cell death by VDAC1-based peptides and their potential use in cancer therapy. Mol Oncol. 2018;12(7):1077–1103. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12313..
DOI: 10.1002/1878-0261.12313

Lee K., Kerner J., Hoppel C.L. Mitochondrial carnitine palmitoyltransferase 1a (CPT1a) is part of an outer membrane fatty acid transfer complex. J Biol Chem. 2011;286(29):25655–15662. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.228692..
DOI: 10.1074/jbc.M111.228692

Tonazzi A., Giangregorio N., Console L., Indiveri C. Mitochondrial carnitine/ acylcarnitine translocase: insights in structure/ function relationships. Basis for drug therapy and side effects prediction. Mini Rev Med Chem. 2015;15(5):396–405. https://doi.org/10.2174/138955751505150408142032..
DOI: 10.2174/138955751505150408142032

Martel C., Allouche M., Esposti D.D., Fanelli E., Boursier C., Henry C. et al. Glycogen synthase kinase 3-mediated voltage-dependent anion channel phosphorylation controls outer mitochondrial membrane permeability during lipid accumulation. Hepatology. 2013;57(1):93–102. https://doi.org/10.1002/hep.25967..
DOI: 10.1002/hep.25967

Friedman S.L. Evolving challenges in hepatic fibrosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7(8):425–436. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2010.97..
DOI: 10.1038/nrgastro.2010.97

Feldmann H.M., Golozoubova V., Cannon B., Nedergaard J. UCP1 ablation induces obesity and abolishes diet-induced thermogenesis in mice exempt from thermal stress by living at thermoneutrality. Cell Metab. 2009;9(2):203–209. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2008.12.014..
DOI: 10.1016/j.cmet.2008.12.014

Brocker C.N., Patel D.P., Velenosi T.J., Kim D., Yan T., Yue J. et al. Extrahepatic PPARα modulates fatty acid oxidation and attenuates fasting-induced hepatosteatosis in mice. J Lipid Res. 2018;59(11):2140–2152. https://doi.org/10.1194/jlr.M088419..
DOI: 10.1194/jlr.M088419

Pittala S., Krelin Y., Kuperman Y., Shoshan-Barmatz V. A Mitochondrial VDAC1-Based Peptide Greatly Suppresses Steatosis and NASH-Associated Pathologies in a Mouse Model. Mol Ther. 2019;27(10):1848–1862. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2019.06.017..
DOI: 10.1016/j.ymthe.2019.06.017

Ponugoti B., Kim D.H., Xiao Z., Smith Z., Miao J., Zang M. et al. SIRT1 deacetylates and inhibits SREBP-1C activity in regulation of hepatic lipid metabolism. J Biol Chem. 2010;285(44):33959–33970. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.122978..
DOI: 10.1074/jbc.M110.122978

Hou X., Xu S., Maitland-Toolan K.A., Sato K., Jiang B., Ido Y. et al. SIRT1 regulates hepatocyte lipid metabolism through activating AMP-activated protein kinase. J Biol Chem. 2008;283(29):20015–20026. https://doi.org/10.1074/jbc.M802187200..
DOI: 10.1074/jbc.M802187200

Sanli T., Steinberg G.R., Singh G., Tsakiridis T. AMP-activated protein kinase (AMPK) beyond metabolism: a novel genomic stress sensor participating in the DNA damage response pathway. Cancer Biol Ther. 2014;15(2):156–169. https://doi.org/10.4161/cbt.26726..
DOI: 10.4161/cbt.26726

Fullerton M.D., Galic S., Marcinko K., Sikkema S., Pulinilkunnil T., Chen Z.P. et al. Single phosphorylation sites in Acc1 and Acc2 regulate lipid homeostasis and the insulin-sensitizing effects of metformin. Nat Med. 2013;19(12):1649–1654. https://doi.org/10.1038/nm.3372..
DOI: 10.1038/nm.3372

Morris E.M., Meers G.M., Booth F.W., Fritsche K.L., Hardin C.D., Thyfault J.P., Ibdah J.A. PGC-1α overexpression results in increased hepatic fatty acid oxidation with reduced triacylglycerol accumulation and secretion. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012;303(8):G979–992. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00169.2012..
DOI: 10.1152/ajpgi.00169.2012

Grasso D., Zampieri L.X., Capelôa T., Van de Velde J.A., Sonveaux P. Mitochondria in cancer. Cell Stress. 2020;4(6):114–146. https://doi.org/10.15698/cst2020.06.221..
DOI: 10.15698/cst2020.06.221

Zong W.X., Rabinowitz J.D., White E. Mitochondria and Cancer. Mol Cell. 2016;61(5):667–676. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.02.011..
DOI: 10.1016/j.molcel.2016.02.011

Shoshan-Barmatz V., Mizrachi D. VDAC1: from structure to cancer therapy. Front Oncol. 2012;2:164. https://doi.org/10.3389/fonc.2012.00164..
DOI: 10.3389/fonc.2012.00164

Arbel N., Shoshan-Barmatz V. Voltage-dependent anion channel 1-based peptides interact with Bcl-2 to prevent antiapoptotic activity. J Biol Chem. 2010;285(9):6053–6062. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.082990..
DOI: 10.1074/jbc.M109.082990

Arzoine L., Zilberberg N., Ben-Romano R., Shoshan-Barmatz V. Voltage-dependent anion channel 1-based peptides interact with hexokinase to prevent its anti-apoptotic activity. J Biol Chem. 2009;284(6):3946–3955. https://doi.org/10.1074/jbc.M803614200..
DOI: 10.1074/jbc.M803614200

Abu-Hamad S., Zaid H., Israelson A., Nahon E., Shoshan-Barmatz V. Hexokinase-I protection against apoptotic cell death is mediated via interaction with the voltage-dependent anion channel-1: mapping the site of binding. J Biol Chem. 2008;283(19):13482–13490. https://doi.org/10.1074/jbc.M708216200..
DOI: 10.1074/jbc.M708216200

Zaid H., Abu-Hamad S., Israelson A., Nathan I., Shoshan-Barmatz V. The voltage-dependent anion channel-1 modulates apoptotic cell death. Cell Death Differ. 2005;12(7):751–760. https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4401599..
DOI: 10.1038/sj.cdd.4401599

Lincet H., Icard P. How do glycolytic enzymes favour cancer cell proliferation by nonmetabolic functions? Oncogene. 2015;34(29):3751–3759. https://doi.org/10.1038/onc.2014.320..
DOI: 10.1038/onc.2014.320

Kontos C.K., Christodoulou M.I., Scorilas A. Apoptosis-related BCL2-family members: Key players in chemotherapy. Anticancer Agents Med Chem. 2014;14(3):353–374. https://doi.org/10.2174/18715206113139990091..
DOI: 10.2174/18715206113139990091

Shteinfer-Kuzmine A., Arif T., Krelin Y., Tripathi S.S., Paul A., Shoshan-Barmatz V. Mitochondrial VDAC1-based peptides: Attacking oncogenic properties in glioblastoma. Oncotarget. 2017;8(19):31329–31346. https://doi.org/10.18632/oncotarget.15455..
DOI: 10.18632/oncotarget.15455

Pittala S., Krelin Y., Shoshan-Barmatz V. Targeting Liver Cancer and Associated Pathologies in Mice with a Mitochondrial VDAC1-Based Peptide. Neoplasia. 2018;20(6):594–609. https://doi.org/10.1016/j.neo.2018.02.012..
DOI: 10.1016/j.neo.2018.02.012

Shakeri R., Kheirollahi A., Davoodi J. Apaf-1: Regulation and function in cell death. Biochimie. 2017;135:111–125. https://doi.org/10.1016/j.bio-chi.2017.02.001..
DOI: 10.1016/j.bio-chi.2017.02.001

Adams L.A., Waters O.R., Knuiman M.W., Elliott R.R., Olynyk J.K. NAFLD as a risk factor for the development of diabetes and the metabolic syndrome: an eleven-year follow-up study. Am J Gastroenterol. 2009;104(4):861–867. https://doi.org/10.1038/ajg.2009.67..
DOI: 10.1038/ajg.2009.67

Pittala S., Levy I., De S., Kumar Pandey S., Melnikov N., Hyman T., Shoshan-Barmatz V. The VDAC1-based R-Tf-D-LP4 Peptide as a Potential Treatment for Diabetes Mellitus. Cells. 2020;9(2):481. https://doi.org/10.3390/cells9020481..
DOI: 10.3390/cells9020481

Romer A.I., Sussel L. Pancreatic islet cell development and regeneration. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2015;22(4):255–264. https://doi.org/10.1097/MED.0000000000000174..
DOI: 10.1097/MED.0000000000000174

Kim S.K., Hebrok M. Intercellular signals regulating pancreas development and function. Genes Dev. 2001;15(2):111–127. https://doi.org/10.1101/gad.859401..
DOI: 10.1101/gad.859401

Jonsson J., Carlsson L., Edlund T., Edlund H. Insulin-promoter-factor 1 is required for pancreas development in mice. Nature. 1994;371(6498):606–609. https://doi.org/10.1038/371606a0..
DOI: 10.1038/371606a0

Kim-Muller J.Y., Kim Y.J., Fan J., Zhao S., Banks A.S., Prentki M., Accili D. FoxO1 Deacetylation Decreases Fatty Acid Oxidation in β-Cells and Sustains Insulin Secretion in Diabetes. J Biol Chem. 2016;291(19):10162–10172. https://doi.org/10.1074/jbc.M115.705608..
DOI: 10.1074/jbc.M115.705608

Язык текста: Русский

ISSN: 2079-701X