В обзоре освещены пути секреции основного фактора вирулентности холерного вибриона – холерного токсина – как через двухступенчатую Sec-зависимую систему секреции 2-го типа, так и с помощью везикул наружной мембраны Vibrio cholerae. Обсуждаются пути транспорта токсина в организм хозяина в зависимости от его формы. Хорошо изученный свободный холерный токсин секретируется внеклеточно и передается GM1-зависимым путем через богатые холестерином липидные рафты. Передача холерного токсина, связанного с везикулами, имеет преимущества по сравнению со свободным, так как вещества, находящиеся внутри везикул наружной мембраны, защищены от внешних протеаз и антител хозяина мембраной, формирующей везикулу. Везикулярный транспорт холерного токсина в клетку-мишень происходит по клатрин-зависимому и кавеолин-зависимому путям, а также посредством зависимого от липидных рафтов эндоцитоза, при этом конкретный путь определяется строением везикул. Клатрин-зависимый эндоцитоз описан для штаммов V. cholerae, культивируемых при низкой осмомолярности среды, везикулы наружной мембраны которых содержали внутри субъединицу А холерного токсина. Эндоцитоз, зависимый от липидных рафтов, характерен для везикул, у которых холерный токсин расположен на поверхности. Кроме того, описан эндоцитоз везикул наружной мембраны V. cholerae с помощью структур, известных как кавеолы.
Cho J.Y., Liu R., Macbeth J.C., Hsiao A. The interface of Vibrio cholerae and the gut microbiome. Gut Microbes. 2021; 13(1):1937015. DOI: 10.1080/19490976.2021.1937015..
DOI: 10.1080/19490976.2021.1937015
Sanchez J., Holmgren J. Cholera toxin – a foe and a friend. Indian J. Med. Res. 2011; 133(2):153–63.
Rueter C., Bielaszewska M. Secretion and delivery of intestinal pathogenic Escherichia coli virulence factors via outer membrane vesicles. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020; 10:91. DOI: 10.3389/fcimb.2020.00091..
DOI: 10.3389/fcimb.2020.00091
Zingl F.G., Thapa H.B., Scharf M., Kohl P., Müller A.M., Schild S. Outer membrane vesicles of Vibrio cholerae protect and deliver active cholera toxin to host cells via porin-dependent uptake. mBio. 2021; 12(3):e0053421. DOI: 10.1128/mBio.00534-21..
DOI: 10.1128/mBio.00534-21
Rasti E.S., Schappert M.L., Brown A.C. Association of Vibrio cholerae 569B outer membrane vesicles with host cells occurs in GM1-independent manner. Cell. Microbiol. 2018; 20(6):e12828. DOI: 10.1111/cmi.12828..
DOI: 10.1111/cmi.12828
Rasti E.S., Brown AC. Cholera toxin encapsulated within several Vibrio cholerae 01 serotype Inaba outer membrane vesicles lacks a functional B-subunit. Toxins (Basel). 2019; 11(4):207. DOI: 10.3390/toxins11040207..
DOI: 10.3390/toxins11040207
Davis B.M., Waldor M.K. Filamentous phages linked to virulence of Vibrio cholerae. Curr. Opin. Microbiol. 2003; 6(1):35– 42. DOI: 10.1016/s1369-5274(02)00005-x..
DOI: 10.1016/s1369-5274(02)00005-x
Hsiao A., Zhu J. Pathogenicity and virulence regulation of Vibrio cholerae at the interface of host-gut microbiome interactions. Virulence. 2020; 11(1):1582–99. DOI: 10.1080/21505594.2020.1845039..
DOI: 10.1080/21505594.2020.1845039
Biernbaum E.N., Kudva I.T. AB5 enterotoxin-mediated pathogenesis: Perspectives gleaned from Shiga toxins. Toxins (Basel). 2022; 14(1):62. DOI: 10.3390/toxins14010062..
DOI: 10.3390/toxins14010062
Baldauf K.J., Royal J.M., Hamorsky K.T., Matoba N. Cholera toxin B: one subunit with many pharmaceutical applications. Toxins (Basel). 2015; 7(3):974–96. DOI: 10.3390/toxins7030974..
DOI: 10.3390/toxins7030974
Heim J.B., Hodnik V., Heggelund J.E., Anderluh G., Krengel U. Crystal structures of cholera toxin in complex with fucosylated receptors point to importance of secondary binding site. Sci. Rep. 2019; 9(1):12243. DOI: 10.1038/s41598-019-48579-2..
DOI: 10.1038/s41598-019-48579-2
Heggelund J.E., Barzowski D., Bjørnestad V.A., Hodnik V., Anderluch G., Krenge U. High-resolution crystal structures elucidate the molecular basis of cholera blood group dependence. PLoS Pathog. 2016; 12(4):e1005567. DOI: 10.1371/journal.ppat.1005567..
DOI: 10.1371/journal.ppat.1005567
Ramamurthy T., Mutreja A., Weill F.X., Das B., Ghosh A., Nair G.B. Revisiting the global epidemiology of cholera in conjunction with the genomics of Vibrio cholerae. Front. Public Health. 2019; 7:203. DOI: 10.3389/fpubh.2019.00203..
DOI: 10.3389/fpubh.2019.00203
Pennetzdorfer N., Höfler T., Wölflingseder M., Tutz S., Schild S., Reidl J. σE controlled regulation of porin OmpU in Vibrio cholerae. Mol. Microbiol. 2021; 115(6):1244–61. DOI: 10.1111/mmi.14669..
DOI: 10.1111/mmi.14669
Douzi B., Filloux A., Voulhoux R. On the path to uncover the bacterial type II secretion system. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2012; 367(1592):1059–72. DOI: 10.1098/rstb.2011.0204..
DOI: 10.1098/rstb.2011.0204
Guerrero-Mandujano A., Hernández-Cortez C., Ibarra J.A., Castro-Escarpulli G. The outer membrane vesicles: Secretion system type zero. Traffic. 2017; 18(7):425–32. DOI: 10.1111/tra.12488..
DOI: 10.1111/tra.12488
Chinnapen D.J.-F., Chinnapen H., Saslowsky D., Lencer W.I. Rafting with cholera toxin: endocytosis and trafficking from plasma membrane to ER. FEMS Microbiol. Lett. 2007; 266(2):129–37. DOI: 10.1111/j.1574-6968.2006.00545.x..
DOI: 10.1111/j.1574-6968.2006.00545.x
Feng Y., Jadhav A.P., Rodighiero C., Fujinaga Y., Kirchhausen T., Lencer W.I. Retrograde transport of cholera toxin from the plasma membrane to the endoplasmic reticulum requires the trans-Golgi network but not the Golgi apparatus in Exo2-treated cells. EMBO Rep. 2004; 5(6):596–601. DOI: 10.1038/sj.embor.7400152..
DOI: 10.1038/sj.embor.7400152
Tsai B., Rodighiero C., Lencer W.I., Rapoport T.A. Protein disulfide isomerase acts as a redox-dependent chaperone to unfold cholera toxin. Cell. 2001; 104(6):937–48. DOI: 10.1016/s00928674(01)00289-6..
DOI: 10.1016/s00928674(01)00289-6
Burress H., Taylor M., Banerjee T., Tatulian S.A., Teter K. Coand post-translocation roles for Hsp90 in cholera intoxication. J. Biol. Chem. 2014; 289(48):33644–54. DOI: 10.1074/jbc. M114.609800..
DOI: 10.1074/jbc. M114.609800
Kellner A., Taylor M., Banerjee T., Britt C.B.T., Teter K. A binding motif for Hsp90 in the A chains of ADP-ribosylating toxins that move from the endoplasmic reticulum to the cytosol. Cell. Microbiol. 2019; 21(10):e13074. DOI: 10.1111/cmi.13074..
DOI: 10.1111/cmi.13074
Sala A.D., Prono G., Hirsch E., Ghigo A. Role of protein kinase A-mediated phosphorylation in CFTR channel activity regulation. Front. Physiol. 2021; 12:690247. DOI: 10.3389/FPHYS.2021.690247..
DOI: 10.3389/FPHYS.2021.690247
Chin S., Hung M., Bear C.E. Current insights into the role of PKA phosphorylation in CFTR channel activity and the pharmacological rescue of cystic fibrosis disease-causing mutants. Cell. Mol. Life Sci. 2017; 74(1):57–66. DOI: 10.1007/s00018-016-2388-6..
DOI: 10.1007/s00018-016-2388-6
Chatterjee D., Chaudhuri K. Association of cholera toxin with Vibrio cholerae outer membrane vesicles which are internalized by human intestinal epithelial cells. FEBS Lett. 2011; 585(9):1357– 62. DOI: 10.1016/j.febslet.2011.04.017..
DOI: 10.1016/j.febslet.2011.04.017
Furuyama N., Sircili M.P. Outer membrane vesicles (OMVs) produced by gram-negative bacteria: structure, functions, biogenesis, and vaccine application. Biomed Res. Int. 2021; 2021:1490732. DOI: 10.1155/2021/1490732..
DOI: 10.1155/2021/1490732
Caruana J.C., Walper S.A. Bacterial membrane vesicles as mediators of microbe – microbe and microbe – host community interactions. Front. Microbiol. 2020; 11:432. DOI: 10.3389/fmicb.2020.00432..
DOI: 10.3389/fmicb.2020.00432
Bitar A., Aung K.M., Wai S.N., Hammarström M.-L. Vibrio cholerae derived outer membrane vesicles modulate the inflammatory response of human intestinal epithelial cells by inducing microRNA-146a. Sci. Rep. 2019; 9(1):7212. DOI: 10.1038/s41598019-43691-9..
DOI: 10.1038/s41598019-43691-9
Mozaheb N., Mingeot-Leclercq M.-P. Membrane vesicle production as a bacterial defense against stress. Front. Microbiol. 2020; 11:600221. DOI: 10.3389/fmicb.2020.600221..
DOI: 10.3389/fmicb.2020.600221
O’Donoghue E.J., Krachler A.M. Mechanisms of outer membrane vesicle entry into host cells. Cell. Microbiol. 2016; 18(11):1508–17. DOI: 10.1111/cmi.12655..
DOI: 10.1111/cmi.12655
Cai W., Kesavan D.K., Wan J., Abdelaziz M.H., Su Z., Xu H. Bacterial outer membrane vesicles, a potential vaccine candidate in interactions with host cells based. Diagn. Pathol. 2018; 13(1):95. DOI: 10.1186/s13000-018-0768-y..
DOI: 10.1186/s13000-018-0768-y
Rewatkar P.V., Parton R.G., Parekh H.S., Parat M.-O. Are caveolae a cellular entry route for non-viral therapeutic delivery systems? Adv. Drug Deliv. Rev. 2015; 91:92–108. DOI: 10.1016/j. addr.2015.01.003..
DOI: 10.1016/j. addr.2015.01.003
El-Sayed A., Harashima H. Endocytosis of gene delivery vectors: from clathrin-dependent to lipid raft-mediated endocytosis. Mol. Ther. 2013; 21(6):1118–30. DOI: 10.1038/mt.2013.54..
DOI: 10.1038/mt.2013.54
Jan A.T. Outer membrane vesicles (OMVs) of Gramnegative bacteria: a perspective update. Front. Microbiol. 2017; 8:1053. DOI: 10.3389/fmicb.2017.01053..
DOI: 10.3389/fmicb.2017.01053
O’Donoghue E.J., Sirisaengtaksin N., Browning D.F., Bielska E., Hadis M., Fernandez-Trillo F., Alderwick L., Jabbari S., Krachler A.M. Lipopolysaccharide structure impacts the entry kinetics of bacterial outer membrane vesicles into host cells. PLoS Pathog. 2017; 13(11):e1006760. DOI: 10.1371/journal.ppat.1006760..
DOI: 10.1371/journal.ppat.1006760