Введение.Введение. Выявление соматической мутации в гене янускиназы2 (JAK2) наряду с мутациями в генах CALR и MPL – один из основных критериев диагностики hнегативных миелопролиферативных новообразований (МН). Вместе с тем мутация JAK2 617F часто ассоциирована и с возраст-зависимым синдромом клонального гемопоэза неопределенного потенциала (ГН). Как правило, мутантная аллельная нагрузка (МАН) JAK2 617F, отражающая количество трансформированных мутацией клеток крови, приГН не превышает 1–2 [%], однако нет четкой границы уровня данного показателя, отделяющего ГН и МН. Описанный ранее «JAK2‑парадокс», в соответствии с которым у мужчин преобладает JAK2 617Fпозитивный ГН, а для женщин данная мутация в большей степени связана с развитием МН, предполагает разное отношение к диагностическому значению МАН у мужчин и женщин, особенно в диапазоне ее низких значений. Отдельный вопрос касается выявления низких уровней МАН в сочетании с другими драйверными мутациями МН. Цель исследования – проанализировать базу данных результатов количественной оценки уровня МАН JAK2 617F и выявить драйверные мутации в генах CALR и MPL у пациентов в зависимости от возраста и пола. Материалы и методы. Анализировались данные возрастной и половой структуры 6210 пациентов (3061 мужчины и 3149 женщин), у которых одновременно определены соматическая мутация 617F в гене JAK2 в количественном формате и мутации в генах MPL и CALR, в том числе 1226 женщин и 826 мужчин с выявленными мутациями и симптомами МН. Статистический анализ выполняли с использованием таблиц Excel и пакета Statistica 10.Результаты.Результаты. Женщин по сравнению с мужчинами частота выявления мутации 617F выше во всех возрастных диапазонах. женщин также чаще выявляются мутации в генах CALR и MPL. Гендерная и возрастная зависимости определяемых количественных значений МАН JAK2 617F существенно различаются в диапазонах >1 и ˂ 1[%]. Также обращает внимание факт высокой (17–27 [%]) выявляемости у пациентов с низкими значениями МАН мутации JAK2 617F и дополнительных сочетанных мутаций в генах CALR и MPL.Заключение.Заключение. Полученные данные подтверждают гендерный «JAK2‑парадокс», который предполагает дифференцированный подход к интерпретации результатов теста у мужчин и женщин. Для уточнения диагностического потенциала определения низких уровней МАН JAK2 617F и его зависимости от пола и возраста пациентов необходимы контролируемые межцентровые клинические исследования с использованием стандартизованных диагностических тест-систем.
Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Phнегативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.). Клиническая онкогематология 2021;14(2):262–98.
Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. М.: Литтерра, 2016. 298 с.
Patterson-Fortin J., Moliterno A.R. Molecular pathogenesis of myeloproliferative neoplasms: influence of age and fender. Curr Hematol Malig Rep 2017;12(5):424–31. DOI: 10.1007/s1189901704110.
DOI: 10.1007/s1189901704110
Stuckey R., BilbaoSieyro C., SeguraDíaz A., GómezCasares M.T. Molecular studies for the early detection of philadelphianegative myeloproliferative neoplasms. Int J Mol Sci 2023;24(16):12700. DOI: 10.3390/ijms241612700.
DOI: 10.3390/ijms241612700
Cordua S., Kjaer L., Skov V. et al. Prevalence and phenotypes of JAK2 V617F and calreticulin mutations in a Danish general population. Blood 2019;134:469–79. DOI: 10.1182/blood.2019001113.
DOI: 10.1182/blood.2019001113
Cordua S., Kjaer L., Skov V. et al. Early detection of myeloproliferative neoplasms in a Danish general population study. Leukemia 2021;35(9):2706–9. DOI: 10.1038/s41375021011598.
DOI: 10.1038/s41375021011598
Nielsen C., Bojesen S.E., Nordestgaard B.G. et al. JAK2V617F somatic mutation in the general population: myeloproliferative neoplasm development and progression rate. Haematologica 2014;99(9):1448–55. DOI: 10.3324/haematol.2014.107631.
DOI: 10.3324/haematol.2014.107631
Hinds D.A., Barnholt K.E., Mesa R.A. et al. Germ line variants predispose to both JAK2 V617F clonal hematopoiesis and myeloproliferative neoplasms. Blood 2016;128(8):1121–8. DOI: 10.1182/blood201506652941.
DOI: 10.1182/blood201506652941
Ольховский И.А., Филина Н.Г., Горбенко А.С. и др. Частота обнаружения мутации гена JAK2 среди доноров крови. Гематология и трансфузиология 2018;63(1):65–70. DOI: 10.25837/HAT.2018.49..1..006.
DOI: 10.25837/HAT.2018.49..1..006
Ольховский И.А., Горбенко А.С., Столяр М.А. и др. Частота выявления соматической мутации V617F в гене JAK2 у пациентов с сердечнососудистой патологией. Терапевтический архив 2019;91(7):25–8. DOI: 10.26442/00403660.2019.07.000245.
DOI: 10.26442/00403660.2019.07.000245
Ольховский И.А., Карапетян Г.Э., Горбенко А.С. и др. Выявляемость пациентов с онкогенной соматической мутацией янускиназы2 (V617F JAK2) в рамках программ диспансерного и профилактического осмотров. Клиническая лабораторная диагностика 2016;61(5):275–8. DOI: 10.18821/086920842016615275278.
DOI: 10.18821/086920842016615275278
Guo J., Walter K., Quiros P.M. et al. Inherited polygenic effects on common hematological traits influence clonal selection on JAK2V617F and the development of myeloproliferative neoplasms. Nat Genet 2024;56(2):273–80. DOI: 10.1038/s4158802301638x.
DOI: 10.1038/s4158802301638x
Warren J.T., Link D.C. Clonal hematopoiesis and risk for hematologic malignancy. Blood 2020;136(14):1599–605. DOI: 10.1182/blood.2019000991.
DOI: 10.1182/blood.2019000991
Karantanos T., Kaizer H., Chaturvedi S. et al. Inflammation exerts a nonrandom risk in the acquisition and progression of the MPN: insights from a Mendelian randomization study. EClinicalMedicine 2020;21:100324. DOI: 10.1016/j.eclinm.2020.100324.
DOI: 10.1016/j.eclinm.2020.100324
Ольховский И.А., Столяр М.А., Комаровский Ю.Ю. и др. Исследование ассоциации гаплотипа 46/1 гена янускиназы 2 (JAK2) и драйверных мутаций хронических Phнегативных миелопролиферативных новообразований. Гематология и трансфузиология 2022;67(3):377–87. DOI: 10.35754/023457302022673377387.
DOI: 10.35754/023457302022673377387
Perner F., Perner C., Ernst T., Heidel F.H. Roles of JAK2 in aging, inflammation, hematopoiesis and malignant transformation. Cells 2019;8(8):854. DOI: 10.3390/cells8080854.
DOI: 10.3390/cells8080854
Bick A.G., Weinstock J.S., Nandakumar S.K. et al. Inherited causes of clonal haematopoiesis in 97,691 whole genomes [published correction appears in Nature 2021;591(7851):E27]. Nature 2020;586(7831):763–8. DOI: 10.1038/s4158602028192.
DOI: 10.1038/s4158602028192
Robertson N.A., LatorreCrespo E., TerradasTerradas M. et al. Longitudinal dynamics of clonal hematopoiesis identifies gene specific fitness effects. Nat Med 2022;28(7):1439–46. DOI: 10.1038/s41591022018833.
DOI: 10.1038/s41591022018833
Korchagin V., Mironov K., Platonov A. et al. Application of the genetic risk model for the analysis of predisposition to nonlacunar ischemic stroke. Per Med 2019;16(5):369–78. DOI: 10.2217/pme20180104.
DOI: 10.2217/pme20180104
AbuZeinah G., Di Giandomenico S., Choi D. et al. Hematopoietic fitness of JAK2 V617F myeloproliferative neoplasms is linked to clinical outcome. Blood Adv 2022;6(18):5477–81. DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007128.
DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007128
Ahmed R.Z., Rashid M., Ahmed N. et al. Coexisting JAK2V617F and CALR Exon 9 mutations in myeloproliferative neoplasms – do they designate a new subtype? Asian Pac J Cancer Prev 2016;17(3):923–6. DOI: 10.7314/apjcp.2016.17.3.
DOI: 10.7314/apjcp.2016.17.3
Langabeer S.E. Dual drivers in the myeloproliferative neoplasms: an underestimation? Technol Cancer Res Treat 2023;22:15330338231179561. DOI: 10.1177/15330338231179561.
DOI: 10.1177/15330338231179561
Gorbenko A.S., Stolyar M.A., Olkhovskiy I.A. et al. Parallel algorithm for myeloproliferative neoplasms testing: the frequency of double mutations is found in the JAK2/MPL genes more often than the JAK2/CALR genes, but is there a clinical benefit? Clin Chem Lab Med 2019;57(4):e60–2. DOI: 10.1515/cclm20180232.
DOI: 10.1515/cclm20180232
Subbotina T.N., Olkhovskiy I., Shaikhutdinova R. et al. What is the secret of the JAK2 mutation allele load stability in some patients with MPN? Haematologica 2016;101(S1):814–5.
Wu S., Luo P., Rouzi T. et al. The combination of JAK2V617F allele burden and WT1 expression can be helpful in distinguishing the subtype of MPN Patients. Cancer Control 2023;30:10732748231163648. DOI: 10.1177/10732748231163648.
DOI: 10.1177/10732748231163648