Цель исследования.Цель исследования. Изучение диагностической значимости каскадного семейного скрининга и спектра генетических вариантов у пациентов с семейной и спорадической дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), оценка клинических исходов и сравнительный анализ 5-летней бессобытийной выживаемости.Материал и методы.Материал и методы. В исследование включили 156 неродственных пациентов с верифицированной ДКМП. Всем пациентам (возраст 46 [34;57] лет; 125 (80[%]) муж.; фракция выброса левого желудочка 31 [24; 38][%]; период наблюдения - 77 [59;108] мес) проведен комплекс клинико-инструментальных исследований, каскадный семейный скрининг с генетическим исследованием (NGS+Sanger) и сегрегационный анализ.Результаты.Результаты. У 73 (46,8[%]) пробандов выявлены критерии семейной ДКМП. В группе с семейной формой генетическая причина ДКМП определена в 47 (64,4[%]) случаях, у лиц со спорадической формой патогенные мутации выявлены у 19 (22,9[%]) пациентов. Доминирующими мутациями были укорачивающие варианты в гене титина (10,9[%]) и варианты в гене ламина А/C (LMNA) - 8,33[%]. В результате оценки бессобытийной выживаемости (кривые Каплан-Мейера) у LMNA носителей выявлен худший 5-летний прогноз в достижении жизнеопасных желудочковых тахиаритмических событий (х2=39,9; р=0,0001) и комбинированных неблагоприятных исходов (х2=12,1; р=0,001). Более неблагоприятный прогноз и низкую кумулятивную выживаемость показали пробанды с семейной формой заболевания (log rang х2=38,5; р=0,0001) при сравнении с группой спорадической ДКМП.Заключение.Заключение. Каскадный клинический семейный скрининг и генетическое тестирование в когорте ДКМП позволили повысить уровень диагностики семейных форм ДКМП с 4,5[%] до 46,8[%]. Ассоциации LMNA мутаций с жизнеопасными тахиаритмиями определены на уровне прогностической значимости, что подтверждает важную роль генетической стратификации аритмического риска.
Merlo M., Cannata A., Gobbo M. et al. Evolving concepts in dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2018;20(2):228-339. https://doi.org/10.1002/ejhf.1103.
DOI: 10.1002/ejhf.1103
Paldino A., De Angelis G., Merlo M. et al. Genetics of dilated cardiomyopathy: clinical implications. Curr Cardiol Rep. 2018;20(10):83. https://doi.org/10.1007/s11886-018-1030-7.
DOI: 10.1007/s11886-018-1030-7
Hershberger R.E., Cowan J., Jordan E. et al. The complex and diverse genetic architecture of dilated cardiomyopathy. Circ Res. 2021;128:1514-1532. https://doi.org/10.1161/circresaha.121.318157.
DOI: 10.1161/circresaha.121.318157
Jordan E., Peterson L., Ai T. et al. Evidence-Based Assessment of Genes in Dilated Cardiomyopathy.Circulation.2021;144(1):7-19. https://doi.org/10.1161/circulationaha.120.053033.
DOI: 10.1161/circulationaha.120.053033
Akhtar M.M., Lorenzini M., Cicerchia M. et al. Clinical phenotypes and prognosis of dilated cardiomyopathy caused by truncating variants in the TTN Gene. Circ Heart Fail. 2020;13(10):e006832. https://doi.org/10.1161/circheartfailure.119.006832.
DOI: 10.1161/circheartfailure.119.006832
Hasselberg N.E., Haland T.F., Saberniak J. et al. Lamin A/C cardiomyopathy: young onset, high penetrance, and frequent need for heart transplantation. Eur Heart J. 2018;39(10):853-860. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx596.
DOI: 10.1093/eurheartj/ehx596
Captur G., Arbustini E., Bonne G. et al. Lamin and the heart. Heart. 2018;104(6):468-479. http://dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2017-312338.
DOI: 10.1136/heartjnl-2017-312338
Marian A.J. Clinical interpretation and management of genetic variants. JACC Basic Transl Sci. 2020;5:1029-1042. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2020.05.013.
DOI: 10.1016/j.jacbts.2020.05.013
Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17:405-424. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30.
DOI: 10.1038/gim.2015.30
Peters S., Johnson R., Fatkin D. et al. Familial Dilated Cardiomyopathy. Heart Lung Circ. 2020;29(4):566-574. https://doi.org/10.1016/j.hlc.2019.11.018.
DOI: 10.1016/j.hlc.2019.11.018
Priori S.G., Blomstrom-Lundqvist C, Mazzanti A. et al. ESC Scientific Document Group. 2015 ESC guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: the task force for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death of the European Society of Cardiology (ESC). endorsed by: association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J. 2015;36:2793-2867. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv316.
DOI: 10.1093/eurheartj/ehv316
Wahbi K., Ben Yaou R., Gandjbakhch E. et al. Development and Validation of a New Risk Prediction Score for Life-Threatening Ventricular Tachyarrhythmias in Laminopathies. Circulation. 2019;140(4):293- 302. https://doi.org/10.1161/circulationaha.118.039410.
DOI: 10.1161/circulationaha.118.039410
Gigli M., Merlo M., Graw S.L. et al. Genetic risk of arrhythmic phenotypes in patients with dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2019;74(11):1480-1490. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.06.072.
DOI: 10.1016/j.jacc.2019.06.072
Peretto G., Barison A., Forleo C. et al. Late gadolinium enhancement role in arrhythmic risk stratification of patients with LMNA cardiomyopathy: results from a long-term follow-up multicentre study. Europace 2020;22:1864-72. https://doi.org/10.1093/europace/euaa171.
DOI: 10.1093/europace/euaa171
Tayal U., Verdonschot J.A.J., Hazebroek M.R. et al. Precision phenotyping of dilated cardiomyopathy using multidimensional data. J Am Coll Cardiol.2022;79:2219-2232. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.03.375.
DOI: 10.1016/j.jacc.2022.03.375
Huggins G.S., Kinnamon D.D., Haas G.J. et al. DCM Precision Medicine Study of the DCM Consortium. Prevalence and cumulative risk of familial idiopathic dilated cardiomyopathy. JAMA. 2022;327(5):454- 463. https://doi.org/10.1001/jama.2021.24674.
DOI: 10.1001/jama.2021.24674
Zeppenfeld K., Tfelt-Hansen J., Marta de Riva. et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: Developed by the task force for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). European Heart Journal. 2022;43(40):3997-4126. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac262.
DOI: 10.1093/eurheartj/ehac262