АФАТИНИБ В ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ И МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОЙ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЛЕГКОГО С НАЛИЧИЕМ МУТАЦИИ EGFR: НОВЫЕ ГРАНИ ИЗУЧЕННЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ

СтатьяМЕД СОВЕТ. 2017; № 14: 46–55. DOI:10.21518/2079-701X-2017-14-46-55

Карабина Е.В.^[1]

Любченко Л. Н.^[2]

Давыдов М. М.^[2]

^[1]Тульский областной онкологический диспансер

^[2]Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России

Рациональная стратегия лекарственной терапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с активирующими мутациями EGFR заключается в применении ингибиторов тирозикиназы (ИТК) в первой линии лечения, обеспечивая двукратное увеличение продолжительности жизни больных с метастатической или местно-распространенной формой заболевания. Результатами нескольких рандомизированных исследований определена и доказана роль селективного необратимого ингибитора протеинкиназы рецепторов семейства ErbB афатиниба, которая заключается в следующих позициях: достоверное увеличение времени без прогрессирования (ВБП) в качестве 1-й линии метастатического EGFR-мутированного НМРЛ в сравнении с химиотерапией, независимо от типа мутации гена EGFR; преимущество в отношении общей выживаемости (ОВ) в качестве 1-й линии терапии при частых мутациях гена EGFR НМРЛ, в частности, при Del19 (увеличение ОВ более чем на 1 год в сравнении с химиотерапией); преимущество в отношении ВБП, времени продолжительности лечения (ВПЛ) и частоты объективных ответов (ЧОО) в сравнении с гефитинибом при метастатическом EGFRмутированном НМРЛ; терапевтическая эффективность в отношении метастазов в головной мозг и многих редких мутаций; коррекция дозы афатиниба с учетом переносимости является эффективной мерой снижения частоты лекарственно-обусловленной токсичности без влияния на терапевтическую эффективность. В данной статье представлены итоги клинико-экономических анализов эффективности и полезности затрат сравниваемых препаратов (афатиниба, гефитиниба и эрлотиниба) для лечения пациентов с НМРЛ в Российской Федерации (РФ), а также результаты небольших исследований, в которых продемонстрированы новые возможности афатиниба и его комбинаций с другими «партнерами». В частности, показана эффективность использования афатиниба в лечении пациентов с HER2-мутированным раком легкого. Кроме того, обозначены безопасность и эффективность комбинаций афатиниб + бевацизумаб и афатиниб + цетуксимаб после формирования приобретенной резистентности к ИТК, которая может служить терапевтической опцией при наличии мутации Т790М. Существующие на сегодняшний день спорные вопросы эффективности данного препарата при новых и других нечастых мутациях, предположительно неполная перекрестная резистентность к двум предыдущим средствам этой группы, отсутствие информации о терапевтическом эффекте афатиниба в случае дискордантности первичного очага и его метастазов требуют проведения дальнейших клинических исследований и совершенствования диагностических тестов и систем.

местно-распространенный и метастатический немелкоклеточный рак легкого

аденокарцинома легкого

ингибиторы тирозинкиназы EGFR

активирующие мутации EGFR

таргетная терапия

резистентность

афатиниб

Аденокарцинома легких

Афатиниб

Бевацизумаб

Безопасность

Боли

Больные

Выживаемость

Гефитиниб

Карповые

Качество жизни

Клиническое исследование

Легкие

Лекарственная терапия

Мутация

Новообразований метастазы

Продолжительная терапия

Протеинкиназы

Работа

Риск

Российская Федерация

Целенаправленное использование

Цетуксимаб

Экзоны

Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. 250 с.

Lee JK, Hahn S, Kim DW et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors vs conventional chemotherapy in non-small-cell lung cancer harboring wild-type epidermal growth factor receptor: a meta-analysis. JAMA, 2014, 311: 1430-1437.

Yang J, Sequist L, Schuler M et al. Overall survival in patients with advanced non-small cell lung cancer harboring common (del19/L858R) EGFR mutations: pooled analysis of two large open-label phase III studies (LUX-lung 3 and LUX-lung 6) comparing afatinib with chemotherapy. J. Clin. Oncol., 2014, 32(5s): Abstr. 8004.

Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med, 2009, 361: 947-957.

Han JY, Park K, Kim SW et al. First-SIGNAL: firstline single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung. J Clin Oncol, 2012, 30: 1122-1128.

Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M et al. Updated overall survival results from a randomized phase III trial comparing gefitinib with carboplatin-paclitaxel for chemo-naïve nonsmall cell lung cancer with sensitive EGFR gene mutations (NEJ002). Ann Oncol, 2013, 24: 54-59.

Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med, 2010, 362: 2380-2388.

Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harboring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol, 2010, 11: 121-128.

Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol, 2013, 31: 3327-3334.

Wu YL, Zhou C, Hu CP et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations (LUX-lung 6): an open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol, 2014, 15(2): 213-222.

Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutations-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicenter, open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012, 13: 239-246.

Inoue A, Kobayashi K, Usui K et al. First-line gefitinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy. J Clin Oncol, 2009, 27: 1394-1400.

Lee CK, Brown C, Gralla RJ et al. Impact of EGFR inhibitor in non-small-cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst, 2013, 105: 595-05.

Горбунова В.А., Орлов С.В., Зырянов С.К., Белоусов Д.Ю. Клинико-экономический анализ применения препарата гиотриф (афатиниб) в первой линии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией Del19 рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Злокачественные опухоли, 2015, 4(5): 37-48; doi: http://dx.doi.org/10.18027/2224-5057-2015-4-35-47..
DOI: 10.18027/2224-5057-2015-4-35-47

Han JY, Park K, Kim SW et al. First-SIGNAL: firstline single-agent Iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with ade nocarcinoma of the lung. J Clin Oncol, 2012, 30: 1122-28.

Fukuoka M, Wu YL, Thongprasert S et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, openlabel, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel inclinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancerin Asia (IPASS). J Clin Oncol, 2011, 29: 2866-74.

Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of nonsmall-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med, 2004, 350: 1229-39.

Paez JG, Janne PA, Lee JC et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science, 2004, 304: 1497-500.

Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer, 2007, 7: 169-81.

Wu YL, Zhou C, Liam CK et al. First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive nonsmall-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol, 2015, 26: 1883-39.

Zhou C, Wu YL, Сhen G et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicenter, open-label, randomized, phase 3 study. Lancet Oncol, 2011, 12: 735-42.

Keunchil Park, Eng-Huat Tan, Ken OʼByrne et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung7): a phase 2B, open-label, randomized controlled trial. Lancet Oncol, 2016, 17(5): 577-89. http://dx.doi.org/10.1016/s1470-2045(16)30033-X..
DOI: 10.1016/s1470-2045(16)30033-X

Haaland B, Tan PS, Castro G Jr et al. Metaanalysis of first-line therapies in advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR-activating mutations 8. J Thorac Oncol, 2014, 9: 805-11.

Haspinger ER, Agustoni F, Torri V et al. Is there evidence for different effects among EGFR-TKIs? Systematic review and meta-analysis of EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) versus chemotherapy as first-line treatment for patients harboring EGFR mutations. Crit Rev Oncol Hematol, 2015, 94: 213-27.

Popat S, Mok T, Yang JC et al. Afatinib in the treatment of EGFR mutation-positive NSCLC-a network meta-analysis. Lung Cancer, 2014, 85: 230-38.

Park K, Ton E, Zhang L et al. Afatinib vs gefitinib as first-line treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR mutation: results of the global randomized, open-label, phase IIb trial LUX-Lung 7. ESMO-Asia 2015, abstract LBA2.

Yonesaka K, Kudo K, Nishida S et al. The pan-HER family tyrosine kinase inhibitor afatinib overcomes HER3 ligand heregulin-mediated resistance to EGFR inhibitors in non-small cell lung cancer. Oncotarget, 2015, 6: 33602-11.

Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancer. Clin Cancer Res, 2013, 19: 2240-47.

Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science, 2007, 316: 1039-43.

Li D, Ambrogio L, Shimamura T et al. BIBW 2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene, 2008, 27: 4702-11.

Solca F, Dahl G, Zoephel A et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther, 2012, irreversible 343: 342-50.

Katakami N, Atagi S, Goto K et al. LUX-Lung 4: a phase II trial of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer who progressed during prior treatment with erlotinib, gefitinib, or both. J Clin Oncol, 2013, 31: 3335-41.

Miller VA, Hirsh V, Cadranel J et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomized trial. Lancet Oncol, 2012, 13: 528-38.

Schuler M, Yang JC, Park K et al. Afatinib beyond progression in patients with advanced non-small-cell lung cancer following chemotherapy, erlotinib/gefitinib and afatinib: phase III randomized LUX-Lung 5 trial. Ann Oncol, 2015, 27: 417-23.

Kuan FC, Kuo LT, Chen MC et al. Overall survival benefits of first-line EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated non-small-cell lung cancers: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer, 2015, 113: 1519-28.

Yang JC, Wu YL, Schuler M et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR-mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomized, phase 3 trials. Lancet Oncol, 2015, 16: 141-51.

Lee CK, Wu YL, Ding PN et al. Impact of specific epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations and clinical characteristics on outcomes after treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors versus chemotherapy in EGFR-mutant lung cancer: a meta-analysis. J Clin Oncol, 2015, 33: 1958-65.

Wu SG, Liu YN, Tsai MF et al. The mechanism of acquired resistance to irreversible EGFR tyrosine kinase inhibitor-afatinib in lung adenocarcinoma patients. Oncotarget, 2016, published online Feb 4. DOI:10.18632/оncotarget.7189..
DOI: 10.18632/оncotarget.7189

Yang JC. LUX-lung 3: a randomized, open-label, phase III study of afatinib vs cisplatin/pemetrexed as 1st-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. 48th Ann Mtg of the American Society of Clinical Oncology. Chicago, 2012.

Miller VA, Phase IIb/III double-blind randomized trial of afatinib (BIBW 2992, an irreversible inhibitor of egfr/her1 and her2) + best supportive care (bsc) versus placebo + bsc in patients with nsclc failing 1-2 lines of chemotherapy and erlotinib or gefitinib (LUX-Lung 1) [abstract LBAI]. Ann Oncol, 2010, 21(Suppl. 8).

Yang JC, Shih JY, Su WC et al. Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX-Lung 2): a phase 2 trial. Lancet Oncol, 2012, 13: 539-48.

Katakami N, Atagi S, Goto K et al. lUX-lung 4: a phase II trial of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer who progressed during prior treatment with erlotinib, gefitinib, or both. J. Clin. Oncol., 2013, 31(27): 3335–3341.

Solca F, Baum A, Himmelsbach F et al. Efficacy of BIBW 2992, an irreversible dual EGFR/HER2 receptor tyrosine kinase inhibitor, in combination with cytotoxic agents. Eur J Cancer Suppl, 2006, 4: 172.

Schuler M, Yang J, Park K et al. Afatinib beyond progression in patients with non-small-сell lung cancer following chemotherapy, erlotinib/gefitinib and afatinib: phase III randomized LUX Lung 5 trial. Ann Oncol, 2016, 27(3): 417-423. doi: 10.1093/annonc/mdv597..
DOI: 10.1093/annonc/mdv597

Akito Hata et al. Afatinib (Afa) plus bevacizumab (Bev) combination after acquired resistance (AR) to EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Multicenter single arm phase II trial (ABC-study). Abstract 9034. Poster Session (Board #360). ASCO 2017. Clinical trial information: UMIN000014710.

Wei-Chu Victoria Lai et al. Afatinib in patients with metastatic HER2-mutant lung cancers: An international multicenter study. ASCO 2017. Abstract 9071. Poster Session (Board #397).

Modjtahedi Н et al. A comprehensive review of the preclinical efficacy profile of the ErbB family blocker afatinib in cancer. Naunyn-Schmiedeberg’s. Arch Pharmacol, 2014, 387: 505-521.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Гиотриф® ЛП-002275.

Yang JC-H, Sequist LV, Zhou C et al. Effect of dose adjustment on the safety and efficacy of afatinib for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma: post hoc analyses of the randomized LUX-Lung 3 and 6 trials. Annals of Oncology, 2016, 00: 1-8, doi:10.1093/annonc/mdw322..
DOI: 10.1093/annonc/mdw322

Yang JC-H, Sequist LV, Sarayut Lucien Geater et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, LUX-Lung 6. Lancet Oncol, 2015, 16: 830-38. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00026-1..
DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1

Paz-Ares L, Eng-Huat Tan, Li Zhang et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial. ESMO 2016, LBA43.

Paz-Ares L, Tan E-H, O’Byrne K et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial. Annals of Oncology, 2017, 0: 1-9. Doi: 10.1093/annonc/mdw611..
DOI: 10.1093/annonc/mdw611

Schuler M, Wu Y-L, Hirsh V et al. First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 11(3): 380-390.

Pang-Dian Fan et al. YES1 amplification as a mechanism of acquired resistance (AR) to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) identified by a transposon mutagenesis screen and clinical genomic testing. ASCO 2017. Abstract 9043. Poster Session (Board #369).

Smit EF et al. A single-arm phase II trial of afatinib in pretreated patients with advanced NSCLC harboring a HER2 mutation: The ETOP NICHE trial. Abstract 9070. Poster Session (Board #396). ASCO 2017. Clinical trial information: NCT02369484.

Janjigian YY, Smit EF, Groen HJM et al. Dual Inhibition of EGFR with Afatinib and Cetuximab in Kinase Inhibitor-Resistant EGFR-Mutant Lung Cancer with and without T790M Mutations. Cancer Discovery: 4(9), 1–10. Published OnlineFirst July 29, 2014, doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0326 Downloaded from cancerdiscovery.aacrjournals.org on July 29, 2014. © 2014 American Association for Cancer Research..
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-0326 Downloaded from cancerdiscovery.aacrjournals.org on July 29, 2014. © 2014 American Association for Cancer Research

Федяев Д.В., Игнатьева В.В., Деркач Е.В., Зырянов С.К., Лактионов К.К., Семиглазова Т.Ю. Сравнительная фармакоэкономическая оценка применения афатиниба и гефитиниба при лечении рака легкого. Вопросы онкологии, 2017, 63(1): 38-51.

Язык текста: Русский

ISSN: 2079-701X