Введение.Введение. Особенности воспаления при вирус-ассоциированных обострениях хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) все еще недостаточно изучены.Цель исследования – определить молекулярные особенности воспаления при вирус-ассоциированных обострениях ХОБЛ в сравнении с бактериальными во взаимосвязи с фенотипом обострения и дальнейшим прогрессированием заболевания.Материалы и методы.Материалы и методы. В одноцентровое проспективное (52 нед.) когортное исследование включены пациенты, госпитализированные с обострением ХОБЛ: вирус-ассоциированными (n = 60), бактериальными (n = 60), вирусно-бактериальными (n = 60). Группа контроля – условно здоровые лица (n = 30). ХОБЛ диагностирована ранее в стабильную фазу (спирографический критерий). Вирусные обострения устанавливали при выявлении в мокроте или жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) методом ПЦР РНК вирусов, бактериальную – на основании нейтрофилеза ЖБАЛ/мокроты, результатов прокальцитонинового теста или культурального исследования. Плазменные концентрации цитокинов, маркеров фиброобразования, ферментов исследованы методом твердофазного ИФА, уровень фибриногена – методом Клаусса. Проводили комплексное исследование функции легких, допплер-эхокардиографию, оценивали повторные обострения. Сравнение групп проводили методами Краскела – Уоллиса и χ2 Пирсона, взаимосвязи определяли методами пропорциональных рисков Кокса и линейной регрессии.Результаты.Результаты. Вирус-ассоциированные обострения ХОБЛ отличались максимальными плазменными концентрациями эозинофильного катионного белка (62,3 (52,4; 71,0) нг/мл), интерлейкина-5 (IL-5) (11,3 (8,4; 15,9) пг/мл), фактора роста фибробластов-2 (FGF-2) (10,4 (6,2; 14,9) пг/мл), трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1) (922,4 (875,7; 953,8) пг/мл), гиалуроновой кислоты (185,4 (172,8; 196,3) нг/мл), N-терминального пептида проколлагена III типа (PIIINP) (249,2 (225,1; 263,7) нг/мл), матриксной металлопротеиназы-1 (ММР-1) (235,2 (208,6; 254,9) пг/мл). Концентрация IL-5 во время обострения была предиктором ОФВ1, коэффициента бронходилатации, последующих обострений в отдаленном периоде, фибриноген – ОФВ1, PIIINP и FGF-2 – DLco, PaO2, среднего давления в легочной артерии (СДЛА), повторных обострений, ММР-1 – СДЛА.Выводы.Выводы. При вирус-ассоциированных обострениях ХОБЛ паттерн воспаления отличается от воспаления при обострениях, вызванных бактериальной инфекцией, и взаимосвязан с фенотипом обострения и дальнейшим прогрессированием ХОБЛ.
MacDonald M.I., Osadnik C.R., Bulfin L., Leahy E., Leong P., Shafuddin E. et al. MULTI-PHACET: multidimensional clinical phenotyping of hospitalised acute COPD exacerbations. ERJ Open Res. 2021;7(3):00198–2021. https://doi.org/10.1183/23120541.00198-2021..
DOI: 10.1183/23120541.00198-2021
Jafarinejad H., Moghoofei M., Mostafaei S., Salimian J., Azimzadeh Jamalkandi S., Ahmadi A. Worldwide prevalence of viral infection in AECOPD patients: A meta-analysis. Microb Pathog. 2017;113:190–196. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2017.10.021..
DOI: 10.1016/j.micpath.2017.10.021
Lee H.W., Sim Y.S., Jung J.Y., Seo H., Park J.W., Min K.H. et al. A multicenter study to identify the respiratory pathogens associated with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in Korea. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2022;85(1):37–46. https://doi.org/10.4046/trd.2021.0080..
DOI: 10.4046/trd.2021.0080
Polverino F., Kheradmand F. COVID-19, COPD, and AECOPD: Immunological, epidemiological, and clinical aspects. Front Med (Lausanne). 2021;7:627278. https://doi.org/10.3389/fmed.2020.627278..
DOI: 10.3389/fmed.2020.627278
Huebner S.T., Henny S., Giezendanner S., Brack T., Brutsche M., Chhajed P. et al. Prediction of acute COPD exacerbation in the Swiss multicenter COPD cohort study (TOPDOCS) by clinical parameters, medication use, and immunological biomarkers. Respiration. 2022;101(5):441–454. https://doi.org/10.1159/000520196..
DOI: 10.1159/000520196
Suissa S., Dell’Aniello S., Ernst P. Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality. Thorax. 2012;67(11):957–963. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2011-201518..
DOI: 10.1136/thoraxjnl-2011-201518
Зыков К.А., Овчаренко С.И., Авдеев С.Н., Жестков А.В., Илькович М.М., Невзорова В.А. и др. Фенотипические характеристики пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, имеющих стаж курения, в Российской Федерации: данные исследования POPE-study. Пульмонология. 2020;30(1):42–52. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-1-42-52..
DOI: 10.18093/0869-0189-2020-30-1-42-52
Rhodes K., Jenkins M., de Nigris E., Aurivillius M., Ouwens M. Relationship between risk, cumulative burden of exacerbations and mortality in patients with COPD: modelling analysis using data from the ETHOS study. BMC Med Res Methodol. 2022;22(1):150. https://doi.org/10.1186/s12874-022-01616-7..
DOI: 10.1186/s12874-022-01616-7
Со А.К., Авдеев С.Н., Нуралиева Г.С., Гайнитдинова В.В., Чучалин А.Г. Предикторы неблагоприятного исхода при обострении хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2018;28(4):446–452. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2018-28-4-446-452..
DOI: 10.18093/0869-0189-2018-28-4-446-452
Luo Z., Zhang W., Chen L., Xu N. Prognostic Value of Neutrophil:Lymphocyte and Platelet:Lymphocyte Ratios for 28-Day Mortality of Patients with AECOPD. Int J Gen Med. 2021;14:2839–2848. https://doi.org/10.2147/IJGM.S312045..
DOI: 10.2147/IJGM.S312045
Cao Y., Xing Z., Long H., Huang Y., Zeng P., Janssens J.P., Guo Y. Predictors of mortality in COPD exacerbation cases presenting to the respiratory intensive care unit. Respir Res. 2021;22(1):77. https://doi.org/10.1186/s12931-021-01657-4..
DOI: 10.1186/s12931-021-01657-4
Быстрицкая Е.В., Биличенко Т.Н. Заболеваемость, инвалидность и смертность от болезней органов дыхания в Российской Федерации (2015–2019). Пульмонология. 2021;31(5):551–561. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-5-551-561..
DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-5-551-561
Jones T.P.W., Brown J., Hurst J.R., Vancheeswaran R., Brill S. COPD exacerbation phenotypes in a real-world five year hospitalisation cohort. Respir Med. 2020;167:105979. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2020.105979..
DOI: 10.1016/j.rmed.2020.105979
Ritchie A.I., Wedzicha J.A. Definition, causes, pathogenesis, and consequences of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Clin Chest Med. 2020;41(3):421–438. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2020.06.007..
DOI: 10.1016/j.ccm.2020.06.007
Li T., Gao L., Ma H.X., Wei Y.Y., Liu Y.H., Qin K.R. et al. Clinical value of IL-13 and ECP in the serum and sputum of eosinophilic AECOPD patients. Exp Biol Med (Maywood). 2020;245(14):1290–1298. https://doi.org/10.1177/1535370220931765..
DOI: 10.1177/1535370220931765
Ji S., Dai M.Y., Huang Y., Ren X.C., Jiang M.L., Qiao J.P. et al. Influenza a virus triggers acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease by increasing proinflammatory cytokines secretion via NLRP3 inflammasome activation. J Inflamm (Lond). 2022;19(1):8. https://doi.org/10.1186/s12950-022-00305-y..
DOI: 10.1186/s12950-022-00305-y
Wronski S., Beinke S., Obernolte H., Belyaev N.N., Saunders K.A., Lennon M.G. et al. Rhinovirus-induced human lung tissue responses mimic chronic obstructive pulmonary disease and asthma gene signatures. Am J Respir Cell Mol Biol. 2021;65(5):544–554. https://doi.org/10.1165/rcmb.2020-0337OC..
DOI: 10.1165/rcmb.2020-0337OC
Jang J.G., Ahn J.H., Jin H.J. Incidence and prognostic factors of respiratory viral infections in severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021;16:1265–1273. https://doi.org/10.2147/COPD.S306916..
DOI: 10.2147/COPD.S306916
Jang J.G., Ahn J.H., Jin H.J. Incidence and prognostic factors of respiratory viral infections in severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021;16:1265–1273. https://doi.org/10.2147/COPD.S306916..
DOI: 10.2147/COPD.S306916
Thulborn S.J., Mistry V., Brightling C.E., Moffitt K.L., Ribeiro D., Bafadhel M. Neutrophil elastase as a biomarker for bacterial infection in COPD. Respir Res. 2019;20(1):170. https://doi.org/10.1186/s12931-019-1145-4..
DOI: 10.1186/s12931-019-1145-4
Chakrabarti A., Mar J.S., Choy D.F., Cao Y., Rathore N., Yang X. et al. High serum granulocyte-colony stimulating factor characterises neutrophilic COPD exacerbations associated with dysbiosis. ERJ Open Res. 2021;7(3):00836–2020. https://doi.org/10.1183/23120541.00836-2020..
DOI: 10.1183/23120541.00836-2020
Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Лещенко И.В., Овчаренко С.И., Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких: федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению. Пульмонология. 2022;32(3):356–392. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-32-3-356-392..
DOI: 10.18093/0869-0189-2022-32-3-356-392
Weissler J.C., Adams T.N. Eosinophilic chronic obstructive pulmonary disease. Lung. 2021;199(6):589–595. https://doi.org/10.1007/s00408-021-00492-0..
DOI: 10.1007/s00408-021-00492-0
Chen X.R., Wang D.X. Serum MCP-1 and NGAL play an important role in the acute inflammatory event of chronic obstructive pulmonary disease. COPD. 2021;18(4):425–431. https://doi.org/10.1080/15412555.2021.1954151..
DOI: 10.1080/15412555.2021.1954151
Chanda D., Otoupalova E., Smith S.R., Volckaert T., De Langhe S.P., Thannickal V.J. Developmental pathways in the pathogenesis of lung fibrosis. Mol Aspects Med. 2019;65:56–69. https://doi.org/10.1016/j.mam.2018.08.004..
DOI: 10.1016/j.mam.2018.08.004
Zhang Y., Li Y., Ye Z., Ma H. Expression of matrix metalloproteinase-2, matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloproteinase-1, and changes in alveolar septa in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Med Sci Monit. 2020;26:e925278. https://doi.org/10.12659/MSM.925278..
DOI: 10.12659/MSM.925278
Johansen M.D., Mahbub R.M., Idrees S., Nguyen D.H., Miemczyk S., Pathinayake P. et al. Increased SARS-CoV-2 infection, protease and inflammatory responses in COPD primary bronchial epithelial cells defined with single cell RNA-sequencing. Am J Respir Crit Care Med. 2022. https://doi.org/10.1164/rccm.202108-1901OC..
DOI: 10.1164/rccm.202108-1901OC
Baldi B.G., Fabro A.T., Franco A.C., Machado M.H.C., Prudente R.A., Franco E.T. et al. Clinical, radiological, and transbronchial biopsy findings in patients with long COVID-19: a case series. J Bras Pneumol. 2022;48(3):e20210438. https://doi.org/10.36416/1806-3756/e20210438..
DOI: 10.36416/1806-3756/e20210438
Bafadhel M., Peterson S., De Blas M.A., Calverley P.M., Rennard S.I., Richter K., Fagerås M. Predictors of exacerbation risk and response to budesonide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a post-hoc analysis of three randomised trials. Lancet Respir Med. 2018;6(2):117–126. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30006-7..
DOI: 10.1016/S2213-2600(18)30006-7
Rana R., Huang T., Koukos G., Fletcher E.K., Turner S.E., Shearer A. et al. Noncanonical matrix metalloprotease 1-protease-activated receptor 1 signaling drives progression of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(6):1368–1380. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.118.310967..
DOI: 10.1161/ATVBAHA.118.310967