Трастузумаб дерукстекан – конъюгат «антитело-цитостатик» нового поколения, тропный к рецептору Her2. Уникальная структура молекулы, инновационные фармакокинетические и фармакодинамические свойства препарата позволяют распространять его действие не только на клетки-мишени, но и на близлежащие опухолевые клетки, вызывая их гибель. Данный феномен приобрел название «эффект свидетеля», благодаря ему препарат демонстрирует эффективность вне зависимости от степени экспрессии Her2. В клинических исследованиях при Her2-положительном раке молочной железы, терапия трастузумабом дерукстеканом значимо превзошла по эффективности стандартные опции терапии. Так, для пациентов, ранее получивших несколько линий лечения, включая трастузумаб эмтанзин, медиана времени до прогрессирования составила 17,8 мес. против 6,9 мес. в контрольной группе, получавшей комбинацию капецитабина с анти-Her2 агентами (ОР 0,36, 95[%] ДИ 0,28–0,45). Что транслировалось в значительное продление жизни пациентов. Медиана общей выживаемости достигла 39,2 мес., тогда как в контрольной группе осталась на значении 26,5 мес. (ОР 0,6575; 95[%] ДИ 0,5023–0,8605; p = 0,0021). При прямом сравнении терапия трастузумабом дерукстеканом превзошла эффективность трастузумаба эмтанзина, значимо увеличив медиану выживаемости без прогрессирования в 4 раза: 28,8 мес. Против 6,8 мес. (ОР 0,33, 95[%] ДИ 0,26–0,43). Также имела преимущества относительно частоты объективных ответов, показателей качества жизни и общей выживаемости. Трастузумаб дерукстекан продемонстрировал высокую эффективность в терапии опухолей с низкой экспрессией Her2 (Her2-low мРМЖ), превзойдя по всем оцениваемым показателям стандартные опции химиотерапии у предлеченных пациентов. В данной публикации представлены результаты основных клинических исследований трастузумаба дерукстекана, дополнительно рассмотрена эффективность при метастатическом поражении ЦНС, освещены вопросы безопасности применения препарата.
Baselga J., Cortés J., Kim S.B., Im S.A., Hegg R., Im Y.H. et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109–119. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1113216..
DOI: 10.1056/NEJMoa1113216
Swain S.M., Baselga J., Kim S.B., Ro J., Semiglazov V., Campone M. et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2015;372(8):724–734. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1413513..
DOI: 10.1056/NEJMoa1413513
Nicolò E., Zagami P., Curigliano G. Antibody–drug conjugates in breast cancer: the chemotherapy of the future? Curr Opin Oncol. 2020;32(5):494–502. https://doi.org/10.1097/CCO.0000000000000656..
DOI: 10.1097/CCO.0000000000000656
Schettini F., Chic N., Brasó-Maristany F., Paré L., Pascual T., Conte B. et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):1. https://doi.org/10.1038/s41523-020-00208-2..
DOI: 10.1038/s41523-020-00208-2
Nakada T., Sugihara K., Jikoh T., Abe Y., Agatsuma T. The latest research and development into the antibody-drug conjugate, [fam-] trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), for HER2 cancer therapy. Chem Pharm Bull. 2019;67(3):173–185. https://doi.org/10.1248/cpb.c18-00744..
DOI: 10.1248/cpb.c18-00744
Modi S., Saura C., Yamashita T., Park Y.H., Kim S.-B., Tamura K. et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610–621. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1914510..
DOI: 10.1056/NEJMoa1914510
Ogitani Y., Hagihara K., Oitate M., Naito H., Agatsuma T. Bystander killing effect of DS‐8201a, a novel anti‐human epidermal growth factor receptor 2 antibody–drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016;107(7):1039–1046. https://doi.org/10.1111/cas.12966..
DOI: 10.1111/cas.12966
Mosele M.F., Lusque A., Dieras V., Deluche E., Ducoulombier A., Pistilli B. et al. LBA1 Unraveling the mechanism of action and resistance to trastuzumab deruxtecan (T-DXd): biomarker analyses from patients from DAISY trial. Ann Oncol. 2022;33:S123. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.277.
DOI: 10.1016/j.annonc.2022.03.277
Diéras V., Deluche E., Lusque A., Pistilli B., Bachelot T., Pierga J.Y. et al. Abstract PD8-02: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for advanced breast cancer patients (ABC), regardless HER2 status: a phase II study with biomarkers analysis (DAISY). Cancer Research. 2022;82:(4 Suppl):PD8–02. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS21-PD8-02..
DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS21-PD8-02
Manich C.S., Modi S., Krop I., Park Y.H., Kim S.B., Tamura K. et al. 279P trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC): updated survival results from a phase II trial (DESTINY-Breast01). Ann Oncol. 2021;32:S485–S486. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.08.562..
DOI: 10.1016/j.annonc.2021.08.562
Saura Manich C., Modi S., Krop I., Park Y.H., Kim S., Tamura K. et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC): Updated survival results from a phase II trial (DESTINY-Breast01). Ann Oncol. 2021;32(5 Suppl.):S485–S486. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.08.562..
DOI: 10.1016/j.annonc.2021.08.562
André F., Hee Park Y., Kim S.B., Takano T., Im S.A., Borges G. et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10390): 1773–1785. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00725-0..
DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00725-0
André F., Shahidi J., Lee C., Wang K., Krop I.E. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) vs investigator’s choice of treatment in subjects with HER2- positive, unresectable and/or metastatic breast cancer who previously received T-DM1: A randomized, phase 3 study. Cancer Research. 2019;79(4):OT2-07-02. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS18-OT2-07-02..
DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS18-OT2-07-02
Hurvitz S.A., Hegg R., Chung W-P., Im S-A., Jacot W., Ganju V. et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINYBreast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371): 105–117. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02420-5..
DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02420-5
Curigliano G., Dunton K., Rosenlund M., Janek M., Cathcart J., Liu Y. et al. Patient-reported outcomes and hospitalization data in patients with HER2-positive metastatic breast cancer receiving trastuzumab deruxtecan or trastuzumab emtansine in the phase 3 DESTINY-Breast03 study. Ann Oncol. 2023;(23):00677-4. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.04.516..
DOI: 10.1016/j.annonc.2023.04.516
Garcia-Alvarez A., Papakonstantinou A., Oliveira M. Brain metastases in HER2-positive breast cancer: current and novel treatment strategies. Cancers. 2021;13(12):2927. https://doi.org/10.3390/cancers13122927..
DOI: 10.3390/cancers13122927
Watase C., Shiino S., Shimoi T., Noguchi E., Kaneda T., Yamamoto Y. et al. Breast cancer brain metastasi s– overview of disease state, treatment options and future perspectives. Cancers. 2021;13(5):1078. https://doi.org/10.3390/cancers13051078..
DOI: 10.3390/cancers13051078
Bailleux C., Eberst L., Bachelot T. Treatment strategies for breast cancer brain metastases. Br J Cancer. 2021;124(1):142–155. https://doi.org/10.1038/s41416-020-01175-y..
DOI: 10.1038/s41416-020-01175-y
Jerusalem G., Park Y.H., Yamashita T., Hurvitz S.A., Modi S., Andre F. et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-positive metastatic breast cancer patients with brain metastases: a DESTINY-Breast01 subgroup analysis. Cancer discovery. 2022;12(12):2754–2762. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0837..
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-0837
Jacobson A. Trastuzumab Deruxtecan Improves Progression-Free Survival and Intracranial Response in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer and Brain Metastases. Oncologist. 2022;27(Suppl 1):S3–S4. https://doi.org/10.1093/oncolo/oyac009..
DOI: 10.1093/oncolo/oyac009
Pérez-García J.M., Vaz Batista M., Cortez P., Ruiz-Borrego M., Cejalvo J.M., de la Haba-Rodriguez et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with central nervous system involvement from HER2-positive breast cancer: the DEBBRAH trial. Neuro Oncol. 2023;25(1):157–166. https://doi.org/10.1093/neuonc/noac144..
DOI: 10.1093/neuonc/noac144
Tarantino P., Hamilton E., Tolaney S.M., Cortes J., Morganti S., Ferraro E. et al. HER2-low breast cancer: pathological and clinical landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951–1962. https://doi.org/10.1200/JCO.19.02488..
DOI: 10.1200/JCO.19.02488
Tarantino P., Hamilton E., Tolaney S.M., Cortes J., Morganti S., Ferraro E. et al. HER2-low breast cancer: pathological and clinical landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951–1962. https://doi.org/10.1200/JCO.19.02488..
DOI: 10.1200/JCO.19.02488
Ogitani Y., Aida T., Hagihara K., Yamaguchi J., Ishii C., Harada N. et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1Preclinical Efficacy of DS-8201a, a Novel HER2-Targeting ADC. Clin Cancer Res. 2016;22(20):5097–5108. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-2822..
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2822
Modi S., Jacot W., Yamashita T., Sohn J., Vidal M., Tokunaga E. et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9–20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2203690..
DOI: 10.1056/NEJMoa2203690
Powell C.A., Modi S., Iwata H., Takahashi S., Smit E.F., Siena S. et al. Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies. ESMO Open. 2022;7(4):100554. https://doi.org/10.1016/j.esmoop. 2022.100554..
DOI: 10.1016/j.esmoop. 2022.100554
Tarantino P., Modi S., Tolaney S.M., Cortés J., Hamilton E.P., Kim S.B. et al. Interstitial lung disease induced by anti-ERBB2 antibody-drug conjugates: a review. JAMA Oncol. 2021;7(12):1873–1881. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2021.3595..
DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.3595
Powell C.A., Modi S., Iwata H., Takahashi S., Smit E.F., Siena S. et al. Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease (ILD) in 8 single-arm trastuzumab deruxtecan (T-DXd) studies. ESMO Open. 2022;7(4):100554. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2022.100554..
DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100554
Conte P., Ascierto P.A., Patelli G., Danesi R., Vanzulli A., Sandomenico F. et al. Drug-induced interstitial lung disease during cancer therapies: expert opinion on diagnosis and treatment. ESMO open. 2022;7(2):100404. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2022.100404..
DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100404
Powell C.A., Modi S., Iwata H., Takahashi S., Nie K., Qin A. et al. Analysis of study drug-related interstitial lung disease (ILD) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) treated with trastuzumab deruxtecan (T-DXd). Ann Oncol. 2021;32:S61–S62. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.106..
DOI: 10.1016/j.annonc.2021.03.106
Kumagai K., Aida T., Tsuchiya Y., Kishino Y., Kai K., Mori K. Interstitial pneumonitis related to trastuzumab deruxtecan, a human epidermal growth factor receptor 2-targeting Ab–drug conjugate, in monkeys. Cancer Sci. 2020;111(12):4636–4645. https://doi.org/10.1111/cas.14686..
DOI: 10.1111/cas.14686
Rugo H.S., Bianchini G., Cortes J., Henning J.W., Untch M. Optimizing treatment management of trastuzumab deruxtecan in clinical practice of breast cancer. ESMO Open. 2022;7(4):100553. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2022.100553..
DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100553